维奈托克是一种口服的选择性BCL-2抑制剂，能够在细胞毒应激时促进原始粒细胞产生线粒体介导的细胞凋亡。维奈托克加去甲基化药物在初治不耐受标准化疗的老年AML患者中表现出较高的缓解率，并改善了总生存期。本研究假设维奈托克联合“3 + 7”可提高残留病变(MRD)阴性的CR率，从而避免再诱导以及减少复发，同时毒性可控。那么在既往未经治疗的AML患者中联合“3 + 7”诱导治疗和基于阿糖胞苷的巩固治疗时维奈托克的最大耐受剂量(MTD)是多少呢？

　　入组条件包括既往未经治疗的AML、FLT3突变VAF< 5%、非CBF阳性、无强效CYP3A抑制剂/诱导剂（第-7天至第11天）、器官功能正常、第1天WBC < 25 K/μl（在维奈托克之前允许使用羟基脲）和年龄≥18岁。修订研究，将前6例患者的年龄限制在18-60岁。200、400和600 mg/日队列，在诱导过程中给予维奈托克共11天（第1-11天）（递增后：50、50、100、200、400；50、100、200、200、400、50、100、200、400、600），第15天复查骨髓决定是否需要由相同剂量的维奈托克 d 1-8、柔红霉素d 2-3和阿糖胞苷IVCI d 2-6组成的第二次诱导治疗，维奈托克以3 + 3的方式递增。在确定诱导阶段维奈托克的MTD后，患者在诱导阶段接受该剂量治疗，缓解患者以3 + 3的方式，从低于MTD的一个剂量水平开始给予递增的维奈托克（200、400、600 mg队列）d1-8，在第1、3、5天给予阿糖胞苷3 g/m2持续3h,每12h一次的单周期巩固治疗。将在诱导 (维奈托克 400)和巩固治疗的MTD时增加10名患者确认队列。

　　剂量限制性毒性(DLT)定义为任何死亡、中性粒细胞恢复延迟（在没有残留AML的患者中，到第42天时没有达到中性粒细胞绝对计数(ANC)≥500/mL），或任何单独化疗没有明确导致的3/4级非血液学毒性。在诱导期血象恢复时或第42天进行骨髓检查，采用敏感性为0.02%的多参数流式细胞术进行的MRD评估。相关研究包括在治疗前白血病原始细胞中进行的BH3分析(Vo TT,Cell 2012)和CyTOF,以初步评估反应生物标志物。

　　接受维奈托克 200的前6名患者中有2名出现DLT（维奈托克 50 mg单次给药后迅速消退的4级DIC,一名73岁的男性在败血症第14天死亡）。考虑到2/6起DLT事件，修订允许在维奈托克 200 mg起始剂量下进一步入组，但限制入组年龄为18-60岁。扩展队列的所有3例患者和400 mg队列的3/3例患者均出现缓解，均未出现DLT.该试验扩大到采用600 mg 维奈托克治疗患者，但一名24岁女性在第9天出现败血症而死亡。因此，确定400 mg剂量水平为MTD.在维奈托克 200剂量水平(n = 7)，至ANC恢复≥0.5K/μl和血小板恢复≥50 K/μl的中位时间分别为33天（范围24-38）和29天（范围17-55）；在维奈托克 400(n = 3)，分别为29天（范围22-34）和24天(23-25)。所有10例可评价患者均出现缓解(9CR/1CRi)；每例患者均在单个诱导周期达到CR.6/8例患者通过流式细胞评估实现MRD阴性。表中列出了具体的患者特征、不良事件和结局。

　　在新诊断AML的18-60岁患者中，第1-11天给予维奈托克 400 mg/日，从第2天开始给予“3 + 7”诱导治疗是安全的。该方案似乎具有非常有效。接下来，患者将接受3 + 7/维奈托克 400诱导治疗，然后从第2天开始接受大剂量阿糖胞苷联合维奈托克 200（以及400或600潜在队列）d1-8.所有疗程均将伴随预防性抗肠道菌群抗生素治疗。在北美组间研究的背景下，将来自本试验的3 + 7/维奈托克 400诱导方案与在18-60岁的初发不良遗传学风险的AML患者中采用的3 + 7方案和维奈托克/大剂量阿糖胞苷缓解后治疗进行比较。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维纳托克/维奈托克(VENETOCLAX)能治疗多种血液肿瘤？临床疗效如何？

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