Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的首选治疗方案。阿卡拉布替尼是新一代高选择性共价BTK抑制剂，被美国FDA批准用于治疗复发难治套细胞淋巴瘤，一线和R/R CLL患者。在ASCEND研究的初步分析中，中位随访时间16.1个月，阿卡拉布替尼单药治疗与Idelalisib（Id）联合利妥昔单抗（IdR）或苯达莫司汀（B）联合R（BR）相比，显示出更高的无进展生存率（PFS），且对R/R CLL患者具有良好的安全性。2021年第63届美国血液学会（ASH）年会已于近期召开，此项ASCEND研究最新三年随访数据以口头报告形式发表。

　　在这项随机、多中心、开放标签的3期研究（NCT02970318）中，R/R CLL患者被随机1:1接受阿卡拉布替尼 100 mg口服（PO）每日两次或研究者选择IdR（Id:150 mg PO每日两次；R:375 x1然后500 mg/m2静脉[IV]共8次输注）或BR（B:70 mg/m2IV,R:375 x1，然后500 mg/m2IV,共6个周期）直到疾病进展或出现不可接受的毒性。对于使用IdR或BR治疗出现疾病进展的患者，允许交叉进入阿卡拉布替尼单药治疗组。评估包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、总体反应率（ORR）和安全性。

　　共纳入310名患者（阿卡拉布替尼，n=155；IdR,n=119；BR,n=36）（中位年龄：67岁；17p- 16%，IGHV未突变 78%，Rai分期 3/4期 42%）。阿卡拉布替尼和IdR/BR的中位随访（范围）分别36.0（0.5-44.0）和35.2（0.03-42.5）个月，阿卡拉布替尼对比IdR/BR的中位PFS分别为未达到和16.8个月（风险比[HR]：0.29；95%置信区间[CI]：0.21，0.41；P<0.0001）；阿卡拉布替尼的36个月PFS率为63%，IdR/BR为21%。单独评估时，阿卡拉布替尼、 IdR和 BR组的中位PFS分别为：未达到 、16.2个月 和18.6个月；36个月PFS率分别为：63% 、 25% 和 9%。高危亚组分析中阿卡拉布替尼组患者的PFS也显著获益：在17p-患者中，阿卡拉布替尼和IdR/BR组的中位PFS分别为未达到和13.8个月（HR:0.13；95%CI:0.06，0.3；P<0.0001）， 36个月PFS率分别为66%和5%。在IGHV未突变患者中，阿卡拉布替尼和IdR/BR组的中位PFS分别为未达到和16.1个月（HR:0.30；95%CI:0.21，0.42；P<0.0001）；36个月PFS率分别为61%和17%。

　　两组的中位OS为未达到；阿卡拉布替尼组36个月OS率为80%，IdR/BR组为73%（HR:0.69；95%CI:0.43，1.10；P=0.1184）），其中有76名（49%）患者在IdR/BR治疗进展后交叉到阿卡拉布替尼单药组进行治疗。阿卡拉布替尼组的ORR为83%，IdR/BR组的ORR为85%（包含伴淋巴细胞增多的PR（PRL）的ORR分别为92%和88%）。

　　在不同的药物暴露时长下，发生率≥15%的患者报告的所有级别不良事件（AE）有：阿卡拉布替尼组患者为头痛（23%）、中性粒细胞减少（23%）、腹泻（21%）和上呼吸道感染（20%）；IdR组：腹泻（53%）和中性粒细胞减少（47%）；BR组：中性粒细胞减少（34%）、疲劳（23%）、输液相关反应（23%）和恶心（20%）。严重AE（SAE）发生率：阿卡拉布替尼组38%、IdR组63%和BR组26%。发生率≥5%的患者报告的SAE有：肺炎（阿卡拉布替尼 8%，IdR 9%，BR 3%）、发热（阿卡拉布替尼 2%，IdR 7%，BR 3%）和腹泻（阿卡拉布替尼 1%，IdR 15%，BR 0%）。AE导致停药率：阿卡拉布替尼21%、IdR组65%和BR组17%。

　　基于2019年ASH年会上发表的ELEVATE TN和ASCEND研究的早期随访数据，阿卡拉布替尼同时被FDA获批治疗初治和R/R CLL.在2021年的ASH上报道了ASCEND研究的3年随访更新数据，显示阿卡拉布替尼单药治疗的持续优势，同时阿卡拉布替尼也保持了可接受的耐受性，长期随访未发现新的安全性事件。

　　ASCEND研究是BTK抑制剂与PI3K抑制剂以及免疫化疗的一次头对头比较。如预期，BTK抑制剂的长程治疗较其他治疗具有持续的生存获益。尤其在高危亚组分析中的PFS获益优势尤为突出。在伴有17p-和IGHV未突变患者中，阿卡拉布替尼治疗组的患者与全体患者的生存数据无明显差异。作为慢性淋巴细胞白血病研究，短期内总体生存优势很难观察到，并且，对照IdR/BR组有近一半的复发患者进入阿卡拉布替尼单药组，而本研究报告的阿卡拉布替尼的36个月OS与对照IdR/BR组相比，出现了更优的趋势，P值达到0.1184.非常期待更长时间的随访结果。

　　阿卡拉布替尼作为新一代的BTK抑制剂特异性高，脱靶效应少，安全性上的优势需要临床数据支持。今年ASCO会议公布阿卡拉布替尼和伊布替尼头对头比较治疗高危R/R CLL的随机3期ELEVATE RR研究，提示阿卡拉布替尼的房颤/房扑、腹泻、高血压和出血等AE发生率更低，符合大家的对阿卡拉布替尼具有更优安全性的期待。这次ASH大会还报道了使用ASCEND研究数据进行的质量调整生存（Q-TWiST）分析的研究。与IdR/BR相比，阿卡拉布替尼显示出显著的质量调整生存效益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿卡替尼(ACALABRUTINIB)在慢性淋巴细胞性白血病中的作用如何？

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