慢性淋巴细胞白血病（CLL）在老年中比较高发，目前还是一种无法治愈的成人惰性白血病。其一线标准治疗是化学与靶向治疗（如伊布替尼）。但仍有部分患者治疗无效或短期内复发进展。

　　好消息是，第15届国际恶性淋巴瘤会议（2019 ICML）上的一项结果显示：对BTK抑制剂伊布替尼（Imbruvica）无效或不耐受的高危复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者，可从靶向CD19的CAR-T疗法+伊布替尼中获益。

　　结果显示，在CAR-T细胞治疗并同时服用伊布替尼4周后，18名可评估患者的应答率较高。客观缓解率（ORR）为83%，其中骨髓完全缓解（CRi）4例（22%），部分缓解（PR）11例（61%）。在未同时接受伊布替尼治疗的患者中，ORR为65%。无患者病情稳定，3名（17%）患者病情进展。在骨髓反应方面，根据流动式细胞光度法检测，13名（72%）患者未检测到疾病；通过IgH测序法未检测到疾病的患者有11名（61%）。

　　美国福瑞德·哈金森癌症研究中心临床研究部高级研究员Jordan S. Gauthier博士介绍，因伊布替尼治疗失败或复杂核型（CKT）导致的高危CLL患者通常预后不佳，生存率较低。“我们此前曾报道过，CAR-T细胞疗法可能会给既往伊布替尼治疗失败的复发/难治性CLL患者带来持久反应。临床前研究表明，伊布替尼可提高CAR-T细胞的抗肿瘤疗效，减少细胞因子释放综合征（CRS）。”

　　在这项I/II期临床试验（NCT01865617）中，Gauthier团队探讨了使用CAR-T细胞疗法同时给予伊布替尼的安全性和有效性。试验纳入19例高危的复发/难治性CLL患者，这些患者在首次缓解后接受或未接受包括嘌呤类似物和CD20靶向抗体药物治疗，且对伊布替尼无反应或进展。

　　Gauthier强调，89%的患者具有高细胞遗传学风险，包括74%的del（17p）和74%的CKT.患者接受既往治疗的中位数为5（1-10之间），例如服用Venetoclax （58%）和Idelalisib（21%）。其中10%患者对伊布替尼不耐受。所有患者年龄中位数为65岁（40-71岁），ECOG表现状态均为0或1，63%为男性。所有患者在进入研究前均未接受伊布替尼治疗。在同时使用伊布替尼的队列中，患者在白细胞增多前至少2周时间开始每天给予伊布替尼420毫克，直到淋巴结衰竭。这时患者输注2×105或2×106/kg CD4+和CD8+ CD19-CAR-T细胞，并接受淋巴衰竭化疗。CAR-T细胞输注后再持续3个月的伊布替尼治疗。

　　该组大多数患者（68%）耐受伊布替尼，并按计划持续治疗。然而，7例患者因疾病进展、血小板减少、细胞因子释放综合征（CRS）期间血管内凝血或微栓子中风而中断伊布替尼治疗或降低剂量。2例患者出现CAR-T细胞相关毒性，1名患者在输注4天后死亡。中位随访12个月（4-17之间）时，有反应的患者在第28天出现持久反应；1年OS率为72%，1年PFS率为46%。在第28天通过IgH测序获得最小残留病（MRD）阴性的患者中，1年的OS和PFS率分别为86%和59%。该研究还包括24例高风险的复发/难治性CLL患者，在伊布替尼初始治疗后检测到疾病时接受2×106/kg CAR-T细胞输注，但后续不再服用伊布替尼。

　　对2个队列的回顾性比较表明，无论是任何等级的CRS（74%和92%）、严重CRS（0%和25%）还是3级以上的细胞毒性（26%和29%），无伊布替尼组的发生率都更高。两个队列各有1名患者死亡。伊布替尼组的患者在第4天死亡，该患者具有心脏病史和2级细胞因子释放综合征；无伊布替尼组的患者在第11天死亡，死因是细胞因子释放综合征和神经毒性。

　　伊布替尼和非伊布替尼组的进一步比较显示，CAR-T细胞输注后4周内，两组反应率都很高（83%和65%）。根据流动式细胞光度法检测，骨髓反应率差别不大（72%和74%），IgH测序法检测的骨髓反应率分别为85%和50%。节点CR/PR为71%和64%，Lugano标准PET CR/PR为80%和69%。

　　根据这项研究，对于难治性CLL患者，CAR-T细胞和伊布替尼联合疗法反应率很高，且无严重的细胞因子释放综合征。因此，这种治疗方案对大多数患者来说是可行的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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