华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，WM治疗方案虽多但是缺乏统一标准，既往治疗以免疫化学治疗为主，仍然无法治愈，且许多患者仍需经历一线、二线甚至更多线治疗。BTK抑制剂是治疗WM的新型药物，开创了WM全新的治疗格局，对于MYD88基因突变的患者，尤其是高危，高肿瘤负荷，老年不适合化疗及免疫化学治疗后早期复发或耐药患者，疗效显著。但对于MYD88WT患者，BTK抑制剂单药的治疗效果仍差强人意。

　　Pivotal研究显示，依鲁替尼单药治疗MYD88野生型的ORR为50%，另一项在中国R/R WM患者中开展的泽布替尼关键性、单臂、开放性、多中心、II期研究结果显示，MYD88WT患者的VGPR率、MRR和ORR仅为16.7%、50.0%和66.7%。因此，如何提升MYD88野生型患者的疗效也成为一个重点研究方向。

　　MYD88L265P是WM常见的突变，见于95%~97%的患者。而由于MYD88发生突变导致BTK活性的持续升高，BTK抑制剂靶向性很强，所以有效率也非常高。但在MYD88WT中，BTK抑制剂单药治疗效果不佳。此外，相比于MYD88突变和CXCR4突变，MYD88WT患者有更高的转化和死亡风险，表现出更具侵袭性的病程，单药BTK抑制剂治疗缓解的可能性较低。

　　INNOVATE最新研究结果显示，中位随访50个月（0.5～63），IR的中位（95% CI）PFS仍未达到（57.7个月-不可评估），安慰剂+利妥昔单抗组为20.3个月（13.0~27.6）（风险比0.25，P<0.0001），PFS获益与既往治疗状态、MYD88和CXCR4突变状态或关键患者特征无关。IR组有更高的主要缓解率（≥部分缓解）（76%和31%[安慰剂+利妥昔单抗]，P<0.0001），并持续存在。

　　此外INNOVATE研究中，CXCR4突变患者依鲁替尼+利妥昔单抗治疗达到主要缓解时间（3个月）短于其他研究中依鲁替尼单药治疗获主要缓解时间（一线治疗7.3个月，多线治疗4.7个月）。与INNOVATE的初步分析一致，最终分析再次证实IR治疗WM,可以很好克服基因型或既往治疗的影响，疗效持久显著。中位随访50个月，依鲁替尼+利妥昔单抗组的所有临床结果均持续优于安慰剂+利妥昔单抗组。 

　　依鲁替尼是首个获批用于WM治疗的BTK抑制剂，开展了很多临床试验。在INNOVATE研究中，就探讨了依鲁替尼联合利妥昔单抗（IR）治疗初治或既往接受过治疗的WM患者的有效性和安全性。尽管这项研究未设立单药依鲁替尼组，但INNOVATE的子研究提示，单药依鲁替尼对利妥昔单抗难治性WM有效。对利妥昔单抗未耐药WM,利妥昔单抗与依鲁替尼联合可能会有更多的潜在获益。与既往单药依鲁替尼治疗结果相比，IR治疗的缓解率与PFS和基因型均无关，这对于CXCR4突变和MYD88WT患者尤其重要，因单药依鲁替尼对这些患者有效的可能性较低，在缺乏基因检测结果情况下可能还会影响治疗决策。总而言之，与利妥昔单抗单药治疗相比，IR治疗的疗效持续，并显著降低疾病进展或死亡风险，无论基因型和既往治疗情况如何。经过24个月的进一步随访显示，IR治疗的安全性可控。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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