索托拉西布(sotorasib)是一款高选择性的、不可逆转的KRAS G12C突变抑制剂。临床前试验结果发现索托拉西布(sotorasib)通过抑制下游通路因子ERK的磷酸化,从而实现了小鼠KRASG12C突变肿瘤的持续性完全消退。FDA已加速批准KRAS G12C抑制剂索托拉西布(sotorasib)上市,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。FDA在审批索托拉西布(sotorasib)时采用了加速审批通道,快速通道、突破性疗法通道和优先审评程序,同时还授予孤儿药地位。
对具有KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者进行了索托拉西布AMG 510的I期临床试验,共招募患者129例(其中59例NSCLC,42例大肠癌,28例其他癌种患者),中位年龄62岁,所有患者先前平均接受过3次(范围:0-11)的转移性疾病抗癌治疗。招募患者接受口服索托拉西布AMG 510每天一次治疗,计划剂量水平递增为180、360、720和960mg.试验主要研究终点是安全性,次要研究终点是药代动力学和客观反应。
结果显示出,在主要研究终点方面,没有观察到剂量限制的毒性作用或与治疗有关的死亡病例发生。共有73例(56.6%)患者发生了与治疗相关的不良反应;15例(11.6%)患者发生了3级或4级不良反应。
中位随访11.7个月后,在59例NSCLC中,共有19例(32.2%)患者实现了完全或部分反应;52例(88.1%)患者实现了疾病控制;中位无进展生存期(mPFS)为6.3个月。中位随访12.8个月后,在42例大肠癌(结直肠癌)患者中,共有3例(7.1%)患者实现了客观缓解;31例(73.8%)患者实现了疾病控制;中位无进展生存期(mPFS)为4.0个月。在28例其他癌种(胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤)患者中,也观察到了临床反应;75%患者实现了疾病控制。索托拉西布AMG 50对具有大量预处理且具有KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
在安全性方面,常见不良反应为腹泻(29.5%),疲劳(23.3%),恶心(20.9%),呕吐(17.8%),腹痛(17.8%),呼吸困难(16.3%),咳嗽(15.5%),背痛(14.7%),食欲下降(14.7%),头痛(14%),贫血(13.2%)等。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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