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培美替尼/培米替尼(PEMIGATINIB)在FGFR融合胆管癌患者中的作用机制

时间:2022-02-17 11:15 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       胆管癌是一种起源于胆管细胞的恶性肿瘤,预后较差,晚期患者生存时间十分有限。吉西他滨联合铂类化疗方案是目前治疗晚期胆管癌的一线方案,其客观反应率(ORR)为 15~26%,总生存期(OS)小于 1 年,且患者常发生耐药。培美替尼(pemigatinib)是一种针对FGFR亚型1/2/3的口服抑制剂,其通过阻断肿瘤细胞中的FGFR2来阻止肿瘤细胞的生长和扩散。2020年4月,美国FDA批准培美替尼用于治疗FGFR2基因融合或重排、不可切除的经过治疗的局部晚期或转移性胆管癌。

  FIGHT-202是一项开放、单臂、多中心临床试验,该研究共纳入146例既往接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者,根据FGFR状态分为3个研究队列(队列A:FGFR2融合阳性,n=107;队列B:其他FGF/FGFR基因变异阳性,n=20;队列C:无FGF/FGFR基因变异,n=18;1名患者未定),均接受培美替尼作为二线治疗。该研究结果证实,接受培美替尼治疗的伴有FGFR2融合患者的完全缓解(CR)率为2.8%,疾病控制率(DCR)为82%;中位持续缓解时间(mDOR)为7.5个月,中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)分别为6.9和21.1个月。

培美替尼

  二代测序(NGS)技术是一种能够分析患者基因信息的手段,其能够同时检测多种基因改变类型,包括突变、拷贝数变异、基因融合或重排等,为指导靶向治疗的选择、改进诊断,以及识别预测和预后生物标志物提供了强有力的基础。以往研究发现,近50%的胆管癌患者具有可以靶向用药的变异基因。特别值得注意的是,约10%-16%的肝内胆管癌患者中具有FGFR2融合或重排。因此,基于NGS的检测能够用来综合鉴别胆管癌患者是否能够受益于靶向治疗。

  为了完成FIGHT-202研究,共招募1206名胆管癌患者接受NGS测序。最常见的突变基因依次为TP53(40.0%),CDKN2A(29.0%),KRAS(22.6%)等。其中,高微卫星不稳定(MSI-H)发生频率为0.7%,高肿瘤突变负荷(TMB-H)发生频率为1.2%。1206例受试者中总共筛选出140名携带FGFR2重排的患者,其中包括63个伴侣基因(partner gene)。对患者FGFR融合比例统计分析,FGFR2-BICC1(27.9%)融合发生率最高,其次为FGFR2与其他基因的融合,约占9.3%。15名患者携带FGFR2突变(无融合/重排),最常见突变为p.C382R(n = 7)和 p.P253R(n = 3)。

  对上述63例发生FGFR2-BICC1融合和FGFR2-NA基因融合患者的对比分析显示,两组患者ORR(32.3% vs 36.8%,p = 0.65)和mPFS(6.8个月vs 9.0个月,p = 0.20)无显著差异。早期研究发现,肿瘤患者发生基因共突变与耐药有一定的相关性。本研究对患者共突变与药物响应关联分析结果显示,携带TP53共突变的患者(n = 9)无客观反应,mPFS短于非TP53突变的患者(2.8个月vs 9.0 个月,p = 0.0003);此外,携带CDKN2A/B或PBRM1共突变的患者同样具有更短的PFS,以及ORR.

  最后,研究者对8名初始获得肿瘤缩小,后续出现疾病进展的患者进行了基因组分析,结果显示每位患者都发生了至少1个FGFR2获得性突变(3名患者同时携带多个耐药突变,5名患者仅携带1个耐药突变)。结合既往研究,这些患者发生的位点突变是包括培美替尼在内的多种FGFR抑制剂的获得性耐药机制。

  本研究分析了携带FGFR融合的胆管癌患者的特殊分子图谱,分析了携带不同突变基因与患者疗效的相关性。同时,通过对患者耐药前后基因分析,证实了患者发生继发性耐药的潜在机制。总体而言,借助NGS测序技术,能够为后期临床诊断以及治疗提供有效的依据。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小雪)
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