通过抑制PARP1和PARP2导致癌细胞凋亡：1、PARP抑制剂干扰DNA修复，导致DNA单链断裂的累计2、DNA单链损伤累积为双链损伤，由于许多卵巢癌患者携带同源重组缺陷，导致DNA双联断裂无法修复。3、DNA持续损伤导致细胞死亡。尼拉帕利具有更优秀的PARP捕获活性（PARP捕获：PARPi使PARP不能从DNA-PARP复合物中解离出来，从而阻断后续DNA修复过程）

　　QUADRA是一项多中心、开放标签、单臂、第2阶段的研究，评估了复发、高等级血清（2级或3级）上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者（已接受过三种或三种以上的化疗方案）的尼拉帕利的安全性和活性。患者从第1天开始，每天一次口服尼拉帕利300毫克，直至病情恶化。研究的主要目标评估患者的总体应答比例，这些患者对最近一次铂基疗法敏感，且具有同源重组缺陷（HRD）阳性肿瘤（包括BRCA患者和无BRCA突变的患者），曾接受过三到四种抗癌治疗方案。该研究在美国和加拿大开展，在56家研究中心筛选患者，最终入组463例患者。

　　在主要研究人群中（HRD阳性、铂敏感、4或5线治疗，n=47）中，尼拉帕利治疗后的总缓解率为28%，疾病控制率为68%，中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为9.2个月。463例患者中有151例（33%）耐药，463例患者中有161例（35%）对最后一次铂治疗不敏感。根据RECIST，47例主要疗效人群中有13例（28%）获得了全身应答（95%CI 15.6–42.6；单侧p=0.00053）。

　　在研究总体人群的各个亚组中，尼拉帕利也都能带来获益。总体人群的总缓解率为8%，中位总生存时间为17.2个月，相较于既往数据几乎翻倍。根据生物标志检测结果，不同亚组有所差异。BRCA基因突变亚组人群的中位总生存时间更突出，为26个月，HRD阳性和HRD阴性组的中位总生存时间分别为19个月和15.5个月。总体人群的中位缓解持续时间为9.4个月，在BRCA基因突变、HRD阳性或HRD阴性三个亚组中也相似。治疗16周时，29%的患者仍具有临床获益，相对而言，具有BRCA突变和HRD阳性的卵巢癌患者缓解率更高。

　　最常报告的药物相关治疗不良事件与先前的临床结果一致，包括胃肠道疾病，恶心（463例患者中269例，58%），呕吐（463例患者中150例，32%），便秘（463例患者中79例，17%）；血液学毒性，包括贫血（463例患者中206例，44%），血小板减少（463例患者中153例（33%），血小板计数下降（463例患者中98例（21%），以及全身性疾病，包括疲劳（463例患者中190例（41%）。463例患者中有197例（43%）出现了严重的治疗-突发性不良事件，463例患者中有34例（7%）出现小肠梗阻。研究没有发现新的药物安全性问题，最常见的3级或更严重的药物治疗相关不良事件是贫血和血小板减少症。

　　研究结果显示，对于临床治疗棘手、缺乏有效治疗措施的晚期卵巢癌人群，尼拉帕利单药治疗提供了新的治疗选择。研究中患者既往治疗线中位数是4线，27%的患者为6线及之后的治疗，68%患者为铂耐药或铂难治患者，19%患者有BRCA基因突变，48%患者为HRD阳性。

　　此外，尼拉帕利在四线或以上卵巢癌人群中显示出明显的临床疗效，且不限于BRCA突变状态。在主要研究人群中（HRD阳性、铂敏感、4或5线，n=47），总缓解率为28%（95% CI 15.6-42.6；单侧p=0.00053），临床获益率为68%，中位缓解持续时间为9.2个月 (95% CI 5.9-NE)。

　　更为重要的是，在各人群均显示出长期疗效获益。总体人群中(n=456) 大约44%的患者对治疗产生应答，持续时间≥12个月，中位总生存期为17.2个月(95%CI 14.9, 19.8)。与既往临床试验数据10.6个月相比，患者总生存期有显著延长。

　　研究结果没有发现新的不良反应，尼拉帕利的安全性特征与NOVA研究维持治疗人群中观察到的安全特征一致。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：尼拉帕尼/尼拉帕利(NIRAPARIB)治疗晚期卵巢癌有何疗效和不良反应？

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