2022年3月8日，美国FDA已接受IDH1抑制剂依维替尼递交的补充新药申请（sNDA），与阿扎胞苷联合治疗携带IDH1突变的初治急性髓系白血病（AML）患者。此前，2018年7月，FDA批准依维替尼上市，用于治疗复发性或难治性（R/R）IDH1突变的AML患者。2019年5月，FDA批准了依维替尼的补充新药申请，用于治疗75岁及以上、因其他合并症而无法使用强化化疗的新诊断IDH1基因突变的AML患者。2021年8月26日，美FDA批准依维替尼扩展适应症，用于治疗携带IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌经治成人患者。依维替尼是首个获批用于治疗这一患者群体的靶向疗法。
急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病，中国预计每年新发病例超过三万例。AML通常进展迅速，且大多数患者最终会对治疗产生耐药或复发，发展为复发性或难治性急性骨髓性白血病（R/RAML）。R/RAML的预后较差，五年生存率约为27%。部分AML患者携带异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变，IDH1突变体酶导致异常的代谢产物累积，阻断正常的血液干细胞分化，是AML的发生和发展的机制之一。通过阻断IDH1突变体酶的活性，可促进AML细胞的分化，从而发挥抗肿瘤效应。中国AML患者的IDH1突变率约为6-10%。
依维替尼是一款针对IDH1基因突变癌症的强效口服靶向抑制剂。IDH1是一种代谢酶，其基因突变存在于包括急性髓系白血病、胆管癌和神经胶质瘤在内的多种肿瘤。此次的新药申请是基于III期AGILE研究（NCT03173248）的支持。在2018年3月19日至2021年3月18日期间，共有146例患者随机（1:1）分为依维替尼+阿扎胞苷（n=72）或阿扎胞苷+安慰剂（n=74）治疗组。
试验的主要终点为无事件生存期（EFS），关键的次要终点包括完全缓解（CR）率、总生存期（OS）、CR+部分血液学恢复（CRh）率和客观缓解率（ORR）。数据表明，与阿扎胞苷+安慰剂治疗组相比，依维替尼+阿扎胞苷治疗组显著改善了患者的无事件生存期（EFS）（HR为0.33；95%，置信区间：0.16-0.69；P=.0011）。此外，与阿扎胞苷+安慰剂治疗组相比，依维替尼+阿扎胞苷治疗组也显著改善了患者的总生存期（OS），中位OS为24.0个月VS7.9个月（HR为0.44；95%，置信区间：0.27-0.73；P=.0005）。其他的数据显示，依维替尼+阿扎胞苷治疗组VS阿扎胞苷+安慰剂治疗组的客观缓解率（ORR）为62.5%VS18.9%（P<.0001）。此外，两组达到完全缓解（CR）的中位时间为4.3个月VS3.8个月。此外，CR+CRh率为52.8%VS17.6%（P<.0001）。当中位时间为24周时，两组的CR率为37.5%VS10.8%。
在安全性方面，最常见的所有级别不良反应包括：恶心（42.3%VS38.4%）、呕吐（40.8%VS26.0%）、腹泻（35.2%VS35.6%）、发热（33.8%VS39.7%）、贫血（31.0%VS28.8%）、发热性中性粒细胞减少（28.2%VS34.2%）、血小板减少（28.2%VS20.5%）、便秘（26.8%VS52.1%）、肺炎（23.9%VS31.5%）。最常见的3级或更高级别的不良反应包括：发热性中性粒细胞减少（28.2%VS34.2%）、贫血（25.4%VS26.0%）、血小板减少（23.9%VS20.5%）和肺炎（22.5%VS28.8%）。
依维替尼是首个针对癌症代谢的疗法，在先前未治疗的IDH1突变AML患者中，联合氮胞苷可改善患者的无事件生存期和总生存期。此外，美FDA同时授予这一sNDA优先审评资格，这可将审评时间从10个月缩短到6个月。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维替尼/艾伏尼布(TIBSOVO)显著改善了胆管癌患者的无进展生存期？
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