Ibrutinib（伊布替尼）是第一个针对BTK的共价激酶抑制剂，通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地结合形成共价键，高效、高选择性、不可逆地抑制BTK激酶及其下游的信号通路。研究发现伊布替尼可抑制B细胞受体下游的磷脂酶C-γ2（PLC-γ2）和细胞外相关激酶1/2（ERΚ）的磷酸化，下调NF-κB信号通路，并显著抑制CLL肿瘤细胞活化、增殖和迁移。

　　具体的作用机制包括：①抑制NF-κB,诱导白血病细胞凋亡；②抑制整合素，抑制细胞的黏附功能；③抑制细胞因子和趋化因子的分泌，如CXCR4、CXCR5，阻断与组织微环境的细胞因子网络，阻止细胞迁移或归巢，同时还能促使淋巴结中的肿瘤细胞向外周血转移，从而失去肿瘤细胞赖以生存的微环境。

　　一项纳入116例年龄超过65岁的CLL患者经伊布替尼治疗后的试验结果显示，受试者包括31例初治患者、61例复发/难治患者和24例伴高危因素的患者，中位随访时间分别为16.6、17.3和10.3个月， ORR分别为71%、67%和50%。初治和复发/难治患者22个月的PFS分别为96%和76%，OS分别为96%和85%。

　　另外，一项全球多中心、随机化的Ⅲ期试验比较了伊布替尼与苯丁酸氮芥治疗老年初治CLL/ SLL患者的疗效。中位随访18.4个月。结果显示，与苯丁酸氮芥组相比，伊布替尼组的PFS及OS较高，并且淋巴结缩小超过50%及脾脏缩小者比例也明显更大，不良反应所致的终止治疗者比例更低。该研究结果提示伊布替尼对合并有不良预后因素的老年初治CLL/SLL患者安全有效，有望成为该类患者的一线治疗方案。

　　伊布替尼初治会伴有淋巴细胞增多，同时常伴淋巴结/脾缩小。原因不是疾病进展，而是由于药物的独特的作用机制，将CLL细胞从骨髓、淋巴结及脾脏动员至外周血。然而，治疗388〜868天后部分患者出现耐药，主要系BTK的C481S突变导致与伊布替尼的结合由不可逆转为可逆性结合，耐药患者大多伴复杂核型及P53基因缺失。

　　伊布替尼联合利妥昔单抗治疗高危CLL的Ⅱ期临床试验结果显示，39例可评估患者的ORR为95%。20例伴17p-或TP53突变患者的ORR为90%，18个月的PFS和OS分别为78%和84%，主要的不良反应是感染。该研究表明，伊布替尼联合治疗较单药治疗明显提高了早期反应率，同时证实伊布替尼联合利妥昔单抗治疗伴高危因素CLL患者安全有效。

　　另外，研究人员探讨了伊布替尼联合奥法木单抗治疗复发/难治+高危组CLL的疗效。根据药物的应用顺序分为伊布替尼为主导联合奥法木单抗组、两药同时应用组及奥法木单抗为主导联合伊布替尼组。结果显示，伊布替尼为主导联合奥法木单抗组显示出显著获益（，ORR为100% vs 79% vs 71%，12个月PFS为89% vs 85% vs 75%）。因此，研究越来越着重于探讨伊布替尼早期用药和联合用药，以获得更好的反应率和更长的生存期。

　　伊布替尼为口服药、副作用小、疗效好且受不良预后因素影响小，特别适合老年、有较多并发症及难治、高危患者，为符合CLL疾病特点的理想药物。最常见的不良反应是轻度腹泻、恶心、疲劳、上呼吸道感染、呕吐、皮疹、呼吸困难、水肿，呈自限性、不需要任何干预性治疗。伊布替尼通常不会引起骨髓抑制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IBRUTINIB)联合维奈托克对慢性淋巴细胞性白血病效果好吗？

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