洛拉替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门为穿透血脑屏障和抑制其他间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂导致的肿瘤突变而研发。2022年4月29日，获得国家药监局审批，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。洛拉替尼于2018年11月和2019年5月分别获得美国食品药品监督管理局和欧盟批准用于ALK阳性晚期NSCLC的后线治疗，并于2021年3月和2022年1月获得美国食品药品监督管理局和欧盟批准用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。
在2022年美国癌症研究学会（AACR）大会重磅更新了洛拉替尼Ⅲ期临床试验CROWN研究超36个月的随访数据，洛拉替尼超过三年的一线无进展生存期（PFS）及较高的颅内（IC）活性得到国内外广泛关注。
CROWN研究（NCT03052608）是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期研究，2017年5月至2019年2月期间，共计296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者被纳入其中。全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（100mg,QD；n=149）或克唑替尼治疗（250mg,BID；n=147），分层因素包括中枢神经系统（CNS）转移情况及种族。CROWN研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、以及客观缓解（OR）、颅内（IC）-OR、至颅内进展时间（IC-TTP）、缓解持续时间（DOR）、IC-DOR（全部经BICR）、安全性。
本次数据随访截止至2021年9月20日，针对洛拉替尼组vs.克唑替尼组的PFS随访分别持续了36.7个月vs.29.3个月。此时，尽管洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，但显著长于克唑替尼组，两组患者经BICR评估的中位PFS分别为：NR（95%CI,NR-NR)vs.9.3个月（95%CI,7.6-11.1)；与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了73%（HR=0.27；95%CI,0.18-0.39）。这一结果与研究者评估的PFS相一致，两组分别为NR（95%CI,NR-NR)vs.9.1个月（95%CI,7.4-10.9个月)（HR=0.19；95%CI,0.131-0.274）。
CROWN研究中，洛拉替尼组分别有37例vs.112例患者伴vs.未伴BMs；这一比例与克唑替尼组高度吻合（克唑替尼组分别为37例vs.108例）。无论患者基线伴或未伴BMs,与克唑替尼相比，洛拉替尼均显著改善了患者的OR、IC-OR、DOR、IC-DOR.而对于基线存在≥1个可测量BMs灶的患者，洛拉替尼更是实力碾压克唑替尼，二者经BICR评估的IC客观缓解率（ORR）分别为83.3%vs.23.3%；完全缓解（CR）率分别为72.2%vs.7.7%。
洛拉替尼组vs.克唑替尼组的整体不良事件（AEs）发生率相似（100%vs98.6%）。虽然全因3-4级AEs发生率洛拉替尼组略高于克唑替尼组，分别为75.8%vs.57.0%；但洛拉替尼组和克唑替尼组因AEs导致永久停药的比例十分接近，分别为7.4%vs.9.9%。在长期随访过程中，洛拉替尼组并未出现新的安全性信号，其3/4级AEs主要为血脂水平改变，如高胆固醇血症和高甘油三酯血症；仅20.8%患者发生治疗相关认知影响，且多数（27/31例）为1/2级，此外常见AE还包括水肿，体重增加，周围神经病变等，未观察到4级事件。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)是ALK阳性非小细胞肺癌治疗的重要选择？
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