CLL/SLL的首要治疗目标是获得更深程度的缓解和更持久的无进展生存（PFS）。微小残留病（MRD）是独立于患者基线特征和治疗方案之外的预后因素。对CLL8和CLL10两项研究的分析结果显示，MRD阴性（CLL细胞＜10-4）CR与MRD阴性PR患者的PFS无显著差异。与外周血（PB）或骨髓（BM）MRD阴性的患者相比，PB和BM均为MRD阴性患者的PFS显著延长。2022 EHA 公布了伊布替尼联合维奈克拉在新诊断CLL/SLL患者中开展的III期随机对照研究期中分析结果，该结果对于CLL/SLL治疗是一大进步。

　　伊布替尼（I）和维奈克拉（V）均可改善CLL患者结局。但伊布替尼不能根除MRD，但有限期维奈克拉（单药或联合抗CD20单抗）治疗可以实现这一目标。小型研究已证实IV之间存在协同抗肿瘤作用，因为I+V可以使许多患者达到MRD阴性状态。主要终点是比较I和I+V在CLL患者中获得的MRD阴性率。关键次要终点是CLL国际工作组（iwCLL）定义的ORR和CR及安全性。

　　III期随机对照研究（FLAIR，ISRCTN01844152），纳入既往未经治疗符合iwCLL治疗指征的患者。排除＞75岁及17p-＞20%的患者。FLAIR研究方案在2017年7月进行了调整，增加了I单药和I+V两个治疗组。I单药组：伊布替尼420mg/d，I+维奈克拉组：I单药治疗2个月后开始V治疗，5周内剂量增至400mg/d。根据MRD状态确定治疗持续时间（DOT），最多6年。采用流式细胞术集中评估MRD状态。随机化后9个月时检测患者外周血（PB）和骨髓（BM）MRD阴性率。随机化后12个月时检测PB MRD阴性率，之后每6个月检测1次。如患者MRD转阴，则之后每3个月检测1次PB MRD，每6个月检测1次BM MRD。如PB与BM MRD均转阴，则计算至MRD转阴的时间（从开始治疗到PB MRD首次转阴），DOT计为该时间的2倍。患者在随机化后至少治疗2年。当50%的患者完成随机化后2年治疗时进行正式的期中分析。共纳入523例患者，按1:1随机分配到I组和I+维奈克拉组，两组患者基线特征无显著性差异。本文报告了对先纳入（2017年7月-2019年3月）且已完成2年治疗的274例患者（I单药组n=138，I+V组n=136）的分析结果。

　　随机化后9个月时，I+V组BM MRD阴性率为36% (49/136)，PB MRD阴性率为41.2% (56/136)，均显著高于I单药组0.0%（0/138），p均＜0.0001。I+V组ORR为88.2% (120/136)，I单药组ORR为86.2% (119/138)，无组间显著性差异。I+V组CR率为59.6% (81/136)（任意时间CR率为93.4%），I单药组CR为8% (11/138)，p<0.0001。随机化后24个月时，I+V组BM MRD阴性率达65.4%（89/136），PB MRD阴性率达71.3%（97/136），均显著高于I单药组0.0%，p均＜0.0001。I+V组IGHV基因未突变患者BM MRD阴性率高达79.7% (51/64)，IGHV基因突变患者BM MRD阴性率为56.4% (31/55)。I+V组有39.7% （54/136）的患者因MRD转阴而停止治疗。I+维奈克拉组最常见不良事件（AEs）的发生率均高于I单药组。对于新诊断CLL患者，伊布替尼联合维奈克拉治疗疗效良好且患者可耐受，仅治疗2年即可使患者血液和骨髓MRD阴性率达到71.9%和65.4%。

　　由于CLL细胞原本就可导致正常免疫功能受损，增加感染、自身免疫紊乱和继发肿瘤的风险，所以如何在规避治疗不良反应和追求深度缓解之间寻得平衡仍值得进一步研究。本研究中，在I+维奈克拉使新诊断CLL患者获得高MRD阴性率的同时，AEs和SAEs的发生率也随之增加，虽然研究尚未完成，I+V的安全性须以最终分析结果为准，但该联合的安全性问题可能是临床医生需要考虑的主要方面之一。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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