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糖尿病口服药物司马鲁肽/索马鲁肽(Rybelsus)的疗效和安全性如何?

时间:2021-12-17 15:11 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       诺和诺德(NovoNordisk)公司宣布,美国FDA批准其口服司马鲁肽(oralsemaglutide,商品名Rybelsus)上市,与饮食和锻炼相结合,改善2型糖尿病患者的血糖控制。每日口服一次的司马鲁肽药片是第一款获得FDA批准的口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)。它的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局,为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。“能够用每日服用一次的小药片递送GLP-1这一生物制剂的疗效,是非常独特的成就,”诺和诺德公司的首席科学官MadsKrogsgaardThomsen博士说:“它有点像一个圣杯(holygrail)。”

  口服司马鲁肽申请上市以及获批的依据是10项PIONEER临床试验的结果,共涉及9543例2型糖尿病患者。PIONEER项目的一系列“头对头”临床试验分别证实了口服司马鲁肽在降低HbA1c、减轻体重方面较西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽具有显著优势,而且口服司马鲁肽具有与其他GLP-1药物一致的安全性和耐受性,最常见的不良事件主要是恶心。

  司马鲁肽属于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。GLP-1是一种诱导胰岛素分泌的激素,对包括胰腺、心脏和肝脏等在内的多种重要器官具有有益作用。GLP-1受体激动剂类药物的优点在于可以有效控制血糖,同时明显降低低血糖事件发生率,并且还有明显减轻体重、降心血管事件风险的获益。

  然而,天然GLP-1的半衰期很短,它会迅速被二肽基肽酶-4(DDP4)降解和被肾脏排出,静脉注射GLP-1的半衰期只有1-2分钟。因此,如何延长GLP-1类似物的半衰期是GLP-1RA药物开发的第一个难关。不过产业界一直在努力延长GLP-1药物的体内半衰期,减少给药次数,以及探索可以提高口服后生物利用度的制剂技术。目前全球范围内已经批准上市的GLP-1类药物有8款,每周注射1次的长效制剂有5款。市场上最主流的GLP-1药物主要是Victoza(利拉鲁肽,每日注射1次)、Trulicity(度拉糖肽,每周注射1次)、Ozempic(司马鲁肽,每周注射1次)、Bydureon(艾塞那肽微球,每周注射1次)。

司马鲁肽

  口服司马鲁肽的上市将会帮助诺和诺德捍卫其在GLP-1药物市场的领军地位。首先,利拉鲁肽是当前唯一一个将“降低2型糖尿病患者的主要心血管事件风险”写在标签上的GLP-1药物,诺和诺德在GLP-1领域的基本盘非常稳;其次,司马鲁肽的每周1次皮下注射制剂Ozempic上市后增长势头凶猛,降低T2D患者心血管事件风险的新适应症明年1月就有望获得FDA批准,将与Trulicity正面竞争。在SUSTAIN7研究中,司马鲁肽1mg,0.5mg的降糖、减重效果优于度拉糖肽1.5mg,0.75mg.最后,口服司马鲁肽是诺和诺德的王炸,每日1次口服给药,摆脱了注射带来的不便和心理折磨,同时有优于利拉鲁肽(每周注射1次)、恩格列净(SGLT-2)、西格列汀(DPP-4)等主流药物的降糖和减重效果,对患者和医生都有极大的吸引力。

  司马鲁肽可降低空腹和餐后血糖并减轻体重。通过对司马鲁肽12周药效学评价,对于T2D患者,司马鲁肽1mg可显著降低空腹血糖水平。司马鲁肽可使空腹葡萄糖降低29mg•dL-1(较之安慰剂,降低22%),餐后2h葡萄糖降低74mg•dL-1(降低36%),平均24h葡萄糖浓度降低30mg•dL-1(降低22%)。司马鲁肽还可降低T2D患者空腹和餐后胰高血糖素水平:较之安慰剂,司马鲁肽可使空腹胰高血糖素分泌降低8%,餐后胰高血糖素应答反应降低14%~15%,24h胰高血糖素浓度平均降低12%。

  T2D患者无论在皮下、腹部、大腿或上臂注射司马鲁肽,血药浓度均相似。司马鲁肽生物利用度89%,中位达峰时间24~36h.患者皮下注射司马鲁肽0.5或1mg,每周1次,4~5周后,达到稳态浓度,平均稳态血药浓度大约分别为65.0和123.0ng•mL-1.司马鲁肽平均表观分布容积约为12.5L,血浆白蛋白结合率>99%,表观清除率约为0.05L•h-1,半衰期约为1周,在停药5周后,血液中仍可检测到司马鲁肽。司马鲁肽主要代谢途径为蛋白酶剪切肽链和脂肪酸侧链的一系列的β-氧化。司马鲁肽主要通过尿液和粪便排泄,其中,约3%以药物原形从尿液中排泄。司马鲁肽在一系列研究中显示出了较好的安全性和耐受性,各个研究的数据结果一致。最常见的不良反应为胃肠道反应,且可以随着时间消失。因不良反应退出研究最常见的原因是也是胃肠道反应。司马鲁肽0.5mg组、1mg组与安慰剂组胃肠道反应分别为32.7%,36.4%,15.3%。此外,还有消化不良(3.5%,2.7%,1.9%),嗳气(2.7%,1.1%,0%),肠胃气胀(0.4%,1.5%,0.8%),胃食管返流疾病(1.9%,1.5%,0.0%),胃炎(0.8%,0.4%,0.8%)。因为胃肠道不良反应中断治疗的患者分别为3.1%、3.8%及0.4%。

  当司马鲁肽单用时,0.5mg组和1mg组症状性低血糖发生率分别为1.6%与3.8%。而当联用磺酰脲类降糖药时,发生率分别升至17.3%及24.4%,严重低血糖发生率分别为0.8%和1.2%。此外,所有研究中,司马鲁肽组的淀粉酶水平增加13%,脂肪酶增加19%~30%。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:索马鲁肽/司马鲁肽(SEMAGLUTIDE)改善了糖尿病患者的生活质量?

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(责任编辑:康必行-小雪)
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