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波生坦/全可利(BOSENTAN)的探索历程

时间:2022-10-19 16:23 来源:医药数据 作者:康必行-小爽

  波生坦由瑞士爱克泰隆公司开发,首先于2001年获美国FDA批准,是治疗肺动脉高压的首创药物。波生坦可显著降低患者肺和全身血管阻力,从而可在不增加患者心率的情况下增加心脏的输出量、改善患者的运动能力和血流动力学指标,故自上市后一度居于肺动脉高压用药市场之首。

波生坦

  由于缺乏内皮素受体(ET)的三维结构信息,研发人员难以进行理性的分子设计。故以10个化合物为一组的混合物为受试对象,通过高通量筛选获得了10万个化合物,发现化合物A具有较好的生物活性。该衍生物除了容易合成外,还具有优化位点多的优势,所以是一个比较理想的先导化合物。嘧啶环除1位和3位不能变换外,其余的位置均可进行修饰,研发人员通过构效关系和试错探索等方法,对其进行了全面的研究,共合成了1200个目标化合物,并测定了它们的生物活性。

  磺酰胺的NH甲基化后,活性显著降低,表明氮上的氢原子对活性的必要性。4位苯环上的Cl被CF3取代后,对ETA的活性略有降低,但是对ETB的活性提高三倍,这可能是由于CF3的空间体积大,疏水常数大,提示了苯环上的亲脂性基团可能有利于提高活性,这为后续的优化提供了方向。

  进一步用亲脂性更强的叔丁基取代三氟甲基,同时对5位苯环上的取代基进行变换,合成的化合物中,3的活性显著提高,且动物试验表明对高血压猴具有较好的降压活性。将化合物3上的3'-甲氧基移至2'位后,活性略有降低,但是可显著的提高扩张大鼠主动脉活性(pA2:(-log EC50)=6.02)。

  理化性质研究发现,衍生物6在水中的溶解度为0.3%,呈弱酸性(pH=7.4),logP=3.1,logD=1.3,pKa=5.1。药动学研究发现,口服生物利用度F=50%,口服给药后3~5 h血药浓度达到峰值。分布容积大约为18 L·kg-1,清除率大约为8 L·h-1,消除半衰期t1/2为5.4 h,与血浆蛋白结合率98%,主要是白蛋白,具有较好的成药性。随后将其命名为波生坦(bosentan),经临床Ⅲ期试验研究,于2001年美国FDA批准上市,用于治疗肺动脉高压。每日口服2次,初始剂量每次62.6 mg,维持剂量为每次125 mg。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小娟)
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