鲁比卡丁是一种新型的抗肿瘤药物，能够抑制转录，调节肿瘤微环境。鲁比卡丁作为曲贝替定的合成衍生物，通过抑制致癌转录和促进肿瘤细胞凋亡发挥作用。一项2期篮式试验表明，在既往化疗失败的SCLC患者中，3.2 mg/m2剂量的鲁比卡丁具有活性，缓解率为35.2%，中位无进展生存期(mPFS)为3.5个月，中位总生存期(mOS)为9.3个月。根据这项2期研究于2020年6月获得的阳性结果，美国食品药品监督管理局批准鲁比卡丁用于铂类治疗期间或之后进展的SCLC患者的二线治疗。随后的3期试验比较了鲁比卡丁+多柔比星联合治疗与CAV(环磷酰胺、阿霉素和长春新碱)或拓扑替康联合治疗。

　　鲁比卡丁(PM01183)通过添加一部分四氢β-卡波啉而具有比小梁蛋白更好的抗肿瘤活性。该药物诱导转录的RNA Pol II的特异性降解，伴随DNA断裂的积累，导致肿瘤细胞的凋亡。该药物与受影响基因内富含cg的区域共价结合，阻断DNA修复机制，导致RNA Pol II延长停滞，从而降解。此外，在转录依赖的肿瘤细胞(如SCLC细胞)中，鲁比卡丁可导致转录因子与其靶启动子分离，从而阻断其反式激活活性。它还可能通过抑制肿瘤增殖、基质重塑、血管生成和免疫抑制来影响肿瘤微环境。

　　2020年6月FDA根据一项II期篮子研究的结果加速批准了鲁比卡丁治疗铂类为基础的化疗治疗进展的转移性SCLC。III期ATLANTIS研究旨在对比鲁比卡丁/多柔比星与现有标准方案。符合入选条件的患者必须确诊为SCLC并接受过1次既往化疗，CTFI＜30天的患者被排除在外。共600名患者以1:1的比例分组，随机接受推荐剂量的鲁比卡丁+多柔比星，或接受拓扑替康或CAV治疗。

　　在意向治疗人群中，研究组和对照组的中位OS分别为8.6个月和7.6个月。中位OS分别为10.6个月和9.9个月。

　　在安全性方面，鲁比卡丁组（n=303）和对照组（n=289）中，88.4%的患者和92.0%的患者报告了任何级别的治疗相关不良反应（TRAE）。值得注意的是，与对照组相比，鲁比卡丁组报告的≥3级TRAE的发生率较低，分别为47.2%和75.4%。此外，鲁比卡丁比对照组报告的4级TRAE发生率更低（16.2%vs 54.7%），鲁比卡丁组的≥3级严重AE发生率（12.5%vs 28.7%）、AE相关治疗中断发生率（7.6%vs 15.6%）和AE相关死亡发生率（0.3%vs 3.5%）也是更低。

　　二线治疗是SCLC临床治疗的难点，虽然拓扑替康获得FDA批准和指南推荐，但是严重的骨髓毒性让临床医生和患者望而却步。ATLANTIS研究没有达到主要终点，然而这项研究确实确认了鲁比卡丁的安全性。鲁比卡丁作为新型的化疗药物能否在SCLC二线治疗中脱颖而出，有待进一步探索合理的剂量、高效低毒的联合方案以及联合治疗的机制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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