伊匹木单抗（Ipilimumab）联合纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗初治的不可切除的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。伊匹木单抗作为首个伊匹木单抗抑制剂在FDA获批上市，至今全球仍然只有一款伊匹木单抗抑制剂成功上市。自此，针对免疫检查点分子的新型免疫疗法席卷全球。伊匹木单抗的上市时间早，临床应用方面却是PD-1/PD-L1后来居上，目前适应证仅限于晚期黑色素瘤/dMMR的大肠癌和肾透明细胞癌的联合治疗。究其原因主要包括以下三方面，即伊匹木单抗单药疗效有限、副作用较大以及使用方案有待优化。

　　虽然伊匹木单抗在单药治疗中价值有限，但在联合治疗中却发挥了重要作用，目前临床上主要与PD-1抗体联合治疗（简称I-O联合方案），起到放大后者的抑瘤作用。据统计，伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项，应用人群主要为对PD-1抗体敏感的肿瘤，例如黑色素瘤、dMMR大肠癌、肾透明细胞癌和高肿瘤突变负荷（TMB）的NSCLC等。目前，I-O联合方案的优势如下：能够提高有效率，延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；不但在初次疗效评价就出现完全缓解(CR)，而且伴随治疗时间的延长，CR率不断升高。

　　与大家熟知的PD-1/PD-L1免疫抑制机制不同，PD-1/PD-L1抑制剂带来的PD-1信号通路阻断机制，实际上应属于免疫正常化治疗。然而伊匹木单抗抑制剂往往带来的是免疫增强作用，即提高机体免疫细胞杀伤作用，因此往往带来更多的毒副作用。2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一JamesP.Allison率先提出免疫检查点的概念，并在动物试验中首次证明伊匹木单抗抗体能够增强抗肿瘤免疫反应。伊匹木单抗，又名CD152，由伊匹木单抗基因编码的一种跨膜蛋白质，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性。伊匹木单抗和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。伊伊匹木单抗的免疫调控功能的关键体现在控制CD4+FoxP3-、CD8+T细胞以及调节性T细胞（Treg）。伊匹木单抗能够中止激活的T细胞的反应（T cell response）以及介导Treg的抑制功能。目前的研究表明伊匹木单抗抑制T细胞的反应主要是通过两种途径：通过与CD28竞争性地结合B7或者招募磷酸酶到伊匹木单抗的胞内结构域部分从而降低TCR（T cell receptor）和CD28的信号；降低CD80和CD86在抗原呈递细胞（APC）的表达水平或者通过转胞吞作用（transendocytosis）将它们从APC移除，这样就减少了CD28参与进行T细胞激活。此外，伊匹木单抗还会介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸降解酶IDO的表达，从而导致TCR的抑制。伊匹木单抗抗体通过结合伊匹木单抗来减少Treg，激活TCR。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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