培美替尼（Pemazyre）对经治的晚期/转移性或不可切除的、含有FGFR突变或融合/重排的实体瘤患者产生了疗效，且耐受性良好，包括胆管癌、中枢神经系统（CNS）肿瘤、妇科肿瘤和胰腺癌。培美替尼是一种选择性、强效的口服FGFR1-3抑制剂，在先前的FIGHT-101 1/2期试验（NCT02393248）中，它在FGF/FGFR变异的经治实体瘤患者中产生了药效学和临床活性，以及可控的安全性。

　　在2023年AACR（美国癌症研究学会）年会上发表的研究结果显示：罹患FGFR融合或重排的患者（n=49；队列A）的客观缓解率（ORR）为26.5%（95%CI，15.0%-41.1%），疾病控制率（DCR）为65.3%（95%CI，50.4%-78.3%）。那些携带可干预的FGFR点突变（SNV）患者（n=32；队列B）的ORR为9.4%（95%CI，2.0%-25.0%），DCR为56.3%（95%CI，37.7%-73.6%）。FGFR激酶结构域突变或突变意义不明患者（n=26；队列C）的ORR为3.8%（95%CI，0.1%-19.6%），DCR为34.6%（95%可信范围，17.2%-55.7%）。

　　关于安全性，培美替尼的毒性特征与先前的发现基本一致。最常见的治疗中出现的不良事件包括高磷血症（任何级别，83.8%；≥3级，0.9%）、口炎（53.2%；9.0%）、脱发（40.5%；0.9%）、腹泻（38.7%；0.9%）和便秘（33.3%；0.9%）。

　　研究人员还进行了转化分析，包括共突变分析，以及在基线和疾病进展时测定循环肿瘤DNA（ctDNA）。转化分析的结果表明：在所有队列中都观察到了反应，包括FGFR变异的患者，这些变异以前不被认为是可干预或先前意义不明的FGFR变异。大多数反应发生在伴有可干预的FGFR变异的胆管癌、中枢神经系统肿瘤、妇科肿瘤和胰腺肿瘤患者中。

　　此外，组织分析表明，BAP1和TP53的共突变在基线期的肿瘤档案样本中是互斥的。BAP1共突变与治疗反应显著相关，TP53共突变通常与较差的预后相关。在总人群中，获得缓解（n=15）的组织可评估患者中，46.7%具有BAP1共突变，没有TP53共突变。在疾病稳定或疾病进展（n=57）的患者中，3.5%有BAP1共突变，40.4%有TP53共突变。使用组织和ctDNA的通路分析表明，MAPK和PI3K通路基因的共突变通常与缺乏反应有关。对基线时ctDNA中的FGFR抗性突变和疾病进展的分析表明，在基线FGFR突变中的“分子制动”残基通常与疾病进展有关。此外，在疾病进展患者中检测到FGFR gatekeepr和分子制动突变。在疾病进展时，ctDNA最常见的致病变异包括FGFR2、TP53、IK3CA、KRAS、NRAS、FGFR3、FGFR1、ARID1A、KIT、ATM、BRCA2和HRAS。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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