美国FDA批准了Agios和Celgene公司共同开发的IDH2(异柠檬酸脱氢酶2)抑制剂AG-221(商品名为恩西地平 Enasidenib)用于复发性和难治性急性骨髓性白血病(AML)。Enasidenib也是第一个靶向肿瘤代谢治疗的药物，23%的病人有响应，中位持续时间高达8.2个月，每个月治疗费用高达25000美元。

　　而最让人啧啧称赞的是它上市的速度，自2009年Agios公司立项起，2013年迅速推入临床试验，4年后以迅雷不及掩耳之势被批准上市。凭借短短8年的研发时间也和诺华格列卫(伊马替尼)、辉瑞赛可瑞(克唑替尼)、强生/武田万珂(硼替佐米)并称为四大肿瘤传奇药物，一时间在学术界广为人知。

　　下面我们就来看看这个小分子AG-221药物研发思路，为什么它可以短短八年时间就上市。　　对于一个小分子药物开发来说，一个好的靶标至关重要。正所谓万事开头难，男怕入错行，药怕选错靶，后期的临床试验无非就是证明小分子对于该靶点的安全有效可控作用。

　　一个好的靶标就像武侠里面的武功秘籍一样，如果你选择了一个有潜力的靶标，就像拿到降龙十八掌一样，十年八年有所小成，二十余载则所向披靡了。如果你选的是那种不入流的秘籍，那只能送你一个尴尬不礼貌的微笑了。

　　IDH就是一个好的靶标，肿瘤细胞内突变的IDH属于获得性功能突变，突变后肿瘤会产生一个新的功能，IDH突变酶本身就具有一个良好的选择性。

　　IDH中文名字异柠檬酸脱氢酶，是细胞能量代谢三羧酸循环中的限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及CO2，为细胞新陈代谢提供能量ATP和生物合成的前体物质。

　　肿瘤细胞会发生IDH获得性功能突变，将生成的α-酮戊二酸(α-KG)代谢生成2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG竞争性地抑制α-酮戊二酸–依赖性双加氧酶，包括组蛋白去甲基化酶和Tet家族等，引起表观遗传失调和细胞分化阻滞，这也是突变后肿瘤细胞增殖的最关键因素。

　　IDH突变后也可以提高HIF-1α水平，诱导血管生成、介导肿瘤细胞的逃逸、转移过程，因此突变的IDH和肿瘤的发生息息相关。

　　小分子的设计改造(脂水分配系数和代谢稳定性)

　　高通量筛选得到一个苗头化合物(hit)，然后修饰得到了一个先导化合物(lead)。原来活性一般的苗头化合物活性有了质的提升，体外活性从1.9μM提高到了7nM,但是先导化合物存在两个较大的缺陷：水溶性差，生物利用度低；不良的肝微粒体稳定性导致了体内高清除率。

　　改造思路：

　　在维持lead活性基础上提高其水溶性，研发人员将苯环改造为水溶性较大的吡啶环，同时引入脂溶性的三氟甲基，使化合物的脂水分配系数达到合适的比例。

　　从体外活性来看，改造过后的221分子活性有所下降，但是在细胞活性有所上升。这也可以看出，水溶性太差的先导化合物(compound1)药代活性不好，成药性不好。

　　类药五规则中指出小分子脂水分配系数小于5，低于3则更佳。

　　P=Co/Cw公式：脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中浓度Co,在水相的浓度Cw.脂水分配系数越大，说明它的水溶性都不好。

　　实际研发中，很多候选化合物都是由于脂溶性太好，导致口服吸收差，因此往往我们需要引入水溶性基团来降低它的脂水分配系数。

　　肝脏和肾是人体代谢重要场所，其中肝脏中的细胞色素P450酶可以将脂溶性有毒物质，代谢为水溶性物质，使有毒物质排出体外。先导化合物容易被清除，因此在后续改进中，通过引入三氟甲基降低电子云密度和添加2-甲基-2-丙醇降低221分子和P450酶结合(脂溶性基团容易和P450酶结合)。

　　选择性

　　我们要设计靶向性小分子，一定要特别注意选择性。

　　12%的急性髓性白血病患者体内存在IDH突变，而正常人体内的野生型IDH参与了能量代谢，所以IDH突变酶小分子抑制剂一定要具有良好的选择性，否则就像嘌呤竞争性代谢药物一样具有严重的副作用。

　　AG-221分子只对于IDH2突变酶具有较好的抑制活性，对于野生型IDH1、突变IDH1、野生型IDH2基本没有抑制作用。而Agios公司对于IDH2突变酶开发的另外一个小分子抑制剂选择性较差，一直在临床试验徘徊。

　　当然除了要对于野生型的IDH酶做选择性实验，还要验证对于其他代谢酶和常见的激酶、受体、离子通道是否有作用。

　　人体是一个大的系统，代谢通路也是错综复杂，因此一个好的靶向药物对于其他激酶、受体也应该具有较好的选择性，否则很可能产生脱靶现象，产生巨大的毒副作用。

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