奥拉帕尼是一种叫做PARP抑制剂的药物。PARP是细胞用来修复受损DNA的一组酶。奥拉帕尼抑制了PARP的功能,它抑制了带有基因DNA修复突变(如BRCA1或BRCA2)的细胞中的DNA修复。在许多情况下,这会导致带有DNA修复突变的细胞死亡,而保留健康细胞。
胰腺癌的驱动基因包括KRAS,CDKN2A,TP53,SMAD4等,但目前的治疗靶点仅限于KRAS G12C和CDKN2A,基于基因突变的治疗方案尚未成为标准治疗。参与DNA修复的基因突变(例如BRCA1/2,PALB2,ATM,ATR和ATRX)是最常见的突变,并且有相应的治疗药物。Ⅲ期POLO研究中,对于铂类为基础化疗无进展的BCRA1/2胚系突变转移性胰腺癌患者,PARP抑制剂奥拉帕尼的维持治疗可以显著延长无进展生存期(PFS)。
(NEngl J Med 2019;381: 317-327、「胰腺癌进入靶向治疗新时代」)基于该试验结果,美国国立综合癌症网络NCCN的胰腺癌治疗指南中,将奥拉帕尼作为铂类为基础化疗无进展的BCRA1/2胚系突变转移性胰腺癌患者的维持治疗。另外,维利帕尼,瑞卡帕布等PARP抑制剂尚在临床试验中。另外有报导称,在胰腺癌中,除了BRAF或EGFR突变,也会发现一些融合基因(FGFR、ALK、NTRK、NRG1等)的突变(ClinCancer Res 2018;24:1344-1354)。在最新的NCCN胰腺癌指南中,“推荐使用全面的基因检测来进行胚系突变检测,以识别遗传性癌症综合征。”,“局部晚期或转移性胰腺癌,推荐行肿瘤/体细胞基因分析。”
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