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恩曲他滨(emtricitabine/FTC)抗HBV治疗临床应用专家共识

时间:2020-09-09 11:35 来源:医药数据 作者:康必行-小敏

  恩曲他滨(emtricitabine,FTC)为胞嘧啶核苷类似物,自2006年始,已先后于欧洲和亚洲完成多中心、随机、双盲、对照研究证实其在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者中的抗病毒作用。恩曲他滨国产制剂已完成生物等效性试验,被批准用于中国CHB患者的抗病毒治疗。为规范恩曲他滨的临床应用,《中华实验和临床感染病杂志 (电子版)》、《中国肝脏病杂志(电子版)》与《Infection International(Electronic Edition)》编辑部邀请国内相关专家,对恩曲他滨相关数据进行汇总讨论,形成《恩曲他滨抗HBV治疗临床应用专家共识》,以供临床医生参考。

  研讨会的数据来源包括:①Pubmed截止至 2014年3月关于恩曲他滨的文献;②中文数据库中关于恩曲他滨的文献;③AASLD、EASL和APASL中截止至2014年3月年会的会议摘要;④专家的个人经验与意见。相应证据及推荐等级见。

恩曲他滨

  一、恩曲他滨的药代动力学

  恩曲他滨为胞嘧啶核苷类似物,口服吸收后在体内经多步磷酸化后形成活性三磷酸酯,通过与天然胞嘧啶竞争性掺入病毒DNA合成过程中,最终导致其DNA链合成中断。口服给药吸收迅速,分布广泛,给药1 ~2 h后血浆药物浓度达峰值。体外研究显示恩曲他滨不经CYP450酶代谢。恩曲他滨血浆半衰期约10 h,其肾脏清除率较血肌酐清除率高,推测其通过肾小球滤过并经肾小管分泌途径排出。体外试验及动物研究表明替诺福韦酯(TDF)与恩曲他滨联合应用具有协同抗HBV作用。恩曲他滨口服吸收药代动力学AUC与Cmax不受进食影响。肾功能不全患者减量方案见表2。国内也有多项恩曲他滨制剂与进口恩曲他滨的生物等效性研究。

  推荐意见1:恩曲他滨服药不受饮食影响,肾功能不全患者应根据Ccr调整给药间隔(C1)。

  二、恩曲他滨治疗慢性乙型肝炎

  1. 恩曲他滨治疗初治CHB患者

  Lim等报道的恩曲他滨初治CHB患者的多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床研究,共纳入248例初治HBeAg阳性与HBeAg阴性的CHB患者,其中恩曲他滨治疗组167例(口服恩曲他滨 200 mg,1次/d),安慰剂对照组81例。治疗48周结果表明恩曲他滨组患者HBV DNA < 400拷贝/ml的比例显著高于安慰剂组(91% vs 2%,P < 0.001);ALT复常率显著 高于安慰剂组(65% vs 25%,P < 0.001);组织学改善率显著高于安慰剂组(62% vs 25%,P < 0.001)。 恩曲他滨治疗48周耐药率为13%。恩曲他滨组安全性指标与安慰剂组相当。因此,恩曲他滨单药可有效抑制初治CHB患者的HBV DNA复制,改善患者生物化学与组织学指标,但用药过程中需密切监测耐药情况。

  鉴于恩曲他滨单药治疗CHB患者的耐药问题,有研究探讨恩曲他滨联合TDF或阿德福韦酯(ADV)治疗CHB初治患者。Hui等报道了恩曲他滨联合ADV治疗CHB的一项双盲、对照研究,共纳入初治HBeAg阳性CHB患者30例,其中恩曲他滨+ADV组14例,ADV + 安慰剂组16例。治疗至96周发现,恩曲他滨 + ADV组患者HBVDNA下降程度优于ADV + 安慰剂组(-5.30 log10 拷贝/ml vs -3.98 log10 拷贝/ml,P = 0.05)。恩曲他滨 + ADV组HBV DNA < 300拷贝/ml且ALT复常患者比例显著高于ADV + 安慰剂组(78.6 % vs 37.5%,P = 0.03)。ADV + 恩曲他滨联合治疗至96周未检测到恩曲他滨与ADV耐药变异。因此,恩曲他滨联合ADV治疗可有效抑制HBV DNA复制且减少恩曲他滨耐药发生。

  推荐意见2:恩曲他滨用于初治的CHB患者,可有效抑制HBV DNA复制,改善患者生物化学与组织学指标,且安全耐受性良好;在符合抗HBV治疗指征的 CHB患者中可作为治疗选择之一(A1)。恩曲他滨联合ADV或TDF用于初治CHB患者可发挥协同抗HBV作用并减少耐药发生(B2)。

  2. 恩曲他滨治疗CHB经治患者:

  Santos等报道了恩曲他滨/TDF用于ADV治疗失败患者,可显著抑制HBV DNA复制。该研究共纳入7例ADV病毒学应答不佳患者,换用恩曲他滨/TDF平均治疗23个月,患者均实现HBV DNA低于检测下限,平均HBV DNA载量下降3.0 log10 拷贝/ml,未检测到肾功能损伤。研究提示ADV应答不佳患者可考虑恩曲他滨/TDF联合治疗。Berg等报道 恩曲他滨/TDF用于ADV应答不佳CHB患者,共52例患者纳入研究,其中39例患者完成168周治疗,结果82%患者 获得病毒学应答(HBV DNA < 400拷贝/ml),且安全耐受性良好。Fung等报道恩曲他滨/TDF用于LAM耐药 CHB患者,共纳入139例LAM耐药CHB患者,治疗96周时86.3%患者HBV DNA< 69 IU/ml,且安全耐受性 良好。替比夫定(LdT)与恩替卡韦(ETV)经治患者换用恩曲他滨/TDF的数据尚需进一步积累,专家委员会考虑到恩曲他滨/TDF的抗病毒活性与交叉耐药情况,也可 将恩曲他滨/TDF作为LdT与ETV经治患者的后续治疗方案 之一。

  推荐意见3:LAM(B2)、ADV(B2)、LdT (C2)与ETV(C2)经治患者可考虑换用恩曲他滨+TDF进行抗病毒治疗,可获得病毒学抑制且安全耐受性良好。

  三、恩曲他滨用于特殊HBV感染者抗病毒治疗

  1. 恩曲他滨治疗人免疫缺陷病毒(HIV)/HBV合并感染者:

  Avihingsanon等报道HIV/HBV共感染者的高效抗反转录病毒治疗(HAART)方案中加入恩曲他滨,可抑制HBV DNA复制。研究分为恩曲他滨/齐多夫定(AZT)/依非韦伦(EFV)组与恩曲他滨/TDF/EFV组。其中前者纳入6例患者,后者纳入患者10例。治疗48周结果表明,恩曲他滨/AZT/EFV组患者HBV DNA平均下降3.25 log10拷贝/ml,HBV DNA < 170拷贝/ml患者比例为33%,均低于恩曲他滨/TDF/EFV组(5.32 log10拷 贝/ml,90%,P均< 0.05)。研究提示HBV/HIV共感染者可考虑在HAART方案中加入恩曲他滨与TDF。Engell等报道恩曲他滨/TDF初治的HBV/HIV共感染者,纳入初治患者12例,治疗至12个月时60%患者获得病毒学应答,至24个月时100%患者获得病毒学应答。结果提示,HBV/HIV共感染者可在HAART治疗方案中加入恩曲他滨与 TDF,以抑制HBV复制。因此,恩曲他滨 + TDF能有效抑制核苷(酸)类似物初治与经治HIV/HBV共感染者的HBV DNA复制,改善患者生物化学指标;建议如患者应同时进行抗HIV与HBV治疗,可在HAART治疗中 加入恩曲他滨+TDF。

  推荐意见4:HIV/HBV合并感染者如需同时进行抗HIV与HBV治疗,可考虑在HAART治疗中包含恩曲他滨 + TDF(A1)。

  2. 恩曲他滨用于儿童CHB患者的抗病毒治疗:

  恩曲他滨具有良好的安全性,在HIV感染者中已被批准用于0~18岁患儿抗病毒治疗,在体重> 33 kg且能吞咽胶囊制剂 患者可口服200 mg,1次/d;不能吞咽胶囊患者,如> 3月龄者,可给予液体制剂6 mg/kg,1次/d;< 3月龄者给予3 mg/kg,1次/d。恩曲他滨用于HIV/HBV共感染未 成年患者的HAART治疗可兼顾抗HBV治疗,但在单纯CHB患者中尚无相关证据,考虑到其疗效与安全性,一般患者可在充分知情同意前提下酌情考虑个体化应用恩曲他滨进行抗HBV治疗。

  推荐意见5:恩曲他滨可考虑用于未成年HIV/HBV共感染者的抗HBV治疗(B2);一般CHB患者可在充分知情同意前提下考虑个体化应用恩曲他滨进行抗HBV治疗 (C2)。

  3. 恩曲他滨用于妊娠期HBV感染者:

  恩曲他滨为美国食品药品监督管理局(FDA)妊娠B级药物,其在HIV感染者中已积累了大量的母婴垂直传播阻断经验。美国抗反转录病毒注册网站至2013年7月31日报告,妊娠期前3个月应用恩曲他滨制剂患者1400例,出生缺陷率 为2.4%;妊娠期后6个月应用恩曲他滨制剂患者669例,出生缺陷率为2.1%。出生缺陷率与未应用恩曲他滨患者群相当。目前恩曲他滨用于妊娠期CHB患者尚无相关证据,考虑到其在HIV感染者的应用经验及妊娠分期情况,部分妊娠期CHB患者可酌情考虑应用恩曲他滨进行预防性母婴传播阻断及活动性感染者的抗HBV治疗。

  推荐意见6:恩曲他滨可在充分知情同意前提下酌情用于妊娠期HBV感染母婴垂直传播阻断(C2)以及妊娠期HBV感染活动者的抗病毒治疗(C2)。

  4. 恩曲他滨用于肝移植患者预防HBV再感染:

  已有恩曲他滨+TDF用于预防肝移植术后HBV再感染的研究报道,其中Teperman等报道40例原位肝移植患者应用恩曲他滨+TDF + 乙肝免疫球蛋白(HBIG)治疗24 周后随机停用或未停用HBIG治疗72周,结果表明停用HIBG而仅应用恩曲他滨+TDF组患者未见HBV再感染病例,且安全耐受性良好。这提示原位肝移植患者应用 恩曲他滨/TDF + HBIG治疗24周后可考虑仅用恩曲他滨/TDF预 防HBV再感染,但这一研究尚需更大样本量及更长治疗时间数据以进一步证实。因此,原位肝移植患者可采用恩曲他滨/TDF用于移植后HBV再次感染的预防。

  推荐意见7:恩曲他滨/TDF联合HBIG可用于预防肝移植术后HBV再感染(B1);部分肝移植患者应用恩曲他滨/TDF + HBIG治疗24周后可考虑仅用恩曲他滨/TDF预 防HBV再感染(B2)。

  5. 恩曲他滨用于失代偿期肝硬化患者:

  Liaw等报道恩曲他滨+TDF治疗HBV相关失代偿期肝病患者的II期临床研究,其中期结果表明恩曲他滨+TDF组治疗1年,HBV DNA < 400拷贝/ml患者比率为87.8%。ALT复常率为76%。患者Child-Pugh评分与MELD评分均获得改善。这表明恩曲他滨/TDF可有效抑制失代偿期肝病患者的HBV DNA复制,改善患者Child-Pugh评分。基于此,恩曲他滨+ TDF可用于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗。

  推荐意见8:符合抗病毒治疗指征的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者可考虑应用恩曲他滨/TDF作为治疗方案之一(A2)。

  (一)恩曲他滨治疗监测

  1. 恩曲他滨治疗期间的监测:恩曲他滨治疗过程中应对相关指标定期监测:①生物化学指标:包括ALT等 肝功能指标应在治疗开始后每月检测1次,连续检测3次,以后随病情改善可每3个月检测1次。②病毒学 标志:治疗开始后每3个月检测1次HBV DNA,每3~ 6个月检测1次HBsAg、HBeAg和抗-HBe。③HCC监 测:每3~6个月检测AFP与腹部超声影像学(必要时 行CT或MRI检查),以早期发现HCC。④恩曲他滨治疗期 间应定期检测血肌酐、肌酸激酶与血乳酸等指标。⑤治疗监测应遵循个体化原则,根据患者病情可做相应调整。

  2. 恩曲他滨停药后的随访:虽然相关指南建议符合相应指征患者可考虑停用抗恩曲他滨治疗,但专家委员会强烈建议恩曲他滨抗病毒治疗应慎重停药,延长恩曲他滨治疗疗 程可提高疗效、减少复发。停药后半年内至少每 1~2个月检测1次ALT、HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。

  (二)恩曲他滨的应答指导治疗

  目前关于恩曲他滨原发性无应答与应答不佳患者的优化治疗尚缺乏相关证据,考虑到恩曲他滨与LAM在作用机 制、抑制病毒作用及耐药发生等的类似情况,建议参照LAM进行原发性无应答与应答不佳相关诊疗方案,具体可参照《慢性乙型肝炎核苷(酸)类药物经治患者抗病毒治疗专家共识》。

  (三)恩曲他滨治疗的耐药

  恩曲他滨属低耐药基因屏障药物,在临床应用中应密切关注其耐药情况。体内与体外研究均表明恩曲他滨耐药位点与LAM相同,即rtM204V/I±rtL180 M变异,恩曲他滨治疗1年的基因型耐药发生率为13%~16%, 但缺乏长期的耐药数据。

  在开始恩曲他滨治疗前应充分评估患者的治疗指征,详细了解患者既往治疗史。免疫耐受期的CHB患者除非需接受免疫抑制剂治疗等特殊情况,一般不建议进行抗病毒治疗。首次出现ALT升高的CHB患者,应分析其可能的诱因,慎重开始抗病毒治疗。恩曲他滨治疗期间应督促患者规范服药、定期随访,尽可能提高患者依从性。如随访发现患者出现病毒学应答不佳或病毒 学突破,应及时明确患者是否存在依从性问题。排除依从性问题后,应及时进行HBV基因型耐药检测以明确恩曲他滨耐药情况,相应调整治疗方案。

  目前对于恩曲他滨耐药挽救治疗证据尚不充分。参照LAM耐药挽救治疗情况,可考虑加用ADV或TDF抗病毒治疗,亦可考虑换用TDF抗病毒治疗。

  推荐意见9:恩曲他滨耐药的挽救治疗可参照LAM,可考虑加用ADV或TDF抗病毒治疗(C2),亦可考虑换用TDF抗病毒治疗(C2)。

  五、恩曲他滨的安全性

  恩曲他滨应用于HIV感染者的治疗已积累了大量的安 全性数据,现有数据表明其具有良好的安全耐受性。 与其他核苷(酸)类似物相似,恩曲他滨治疗期间应密切 监测患者血肌酐、血乳酸、肌酸激酶等指标。

  六、恩曲他滨需进一步解决或说明的问题

  恩曲他滨用于不同类型HBV感染者已积累了一定的临床数据,其安全耐受性已获得广泛认可。尤其是体内外研究均证实,恩曲他滨/TDF抑制HBV作用优于TDF单药制剂,为高基线病毒载量和其他抗病毒药物抑制HBV作用不佳患者提供了新的治疗选择。但恩曲他滨的耐药问题需引起临床医师的充分重视,其用于中国CHB患者的疗效与安全性资料尚需积累。本共识形成的推荐意见是基于现有资料以及与会专家观点,随着相关证据的积累,我们还会对相关内容进行更新。

  患者如果有用药需求请咨询康必行医学顾问:4006-130-650 我们将竭诚为您解答。

  更多用药详情请访问  恩曲他滨     https://www.kangbixing.com 


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(责任编辑:康必行-小敏)
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