【康奈非尼Braftovi药理作用】

　　Encorafenib是一种激酶抑制剂，针对BRAF V600E,以及野生型BRAF和CRAF体外无细胞检测，ic值分别为0.35、0.47和0.3 nM.50 BRAF基因突变，如BRAF V600E,可导致组成性激活的BRAF激酶，可能刺激肿瘤细胞生长。Encorafenib也能够绑定到其他体外激酶包括JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2MEK4, STK36和大幅减少配体结合这些激酶在临床可行的浓度(≤0.9μM)。

　　康奈非尼抑制表达BRAF V600 E、D和K突变的肿瘤细胞株的体外生长。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞的小鼠中，康奈非尼诱导了与RAF/MEK/ERK通路抑制相关的肿瘤消退。

　　Encorafenib和binimetinib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比，康奈非尼和比尼美替尼的联合用药在体外抗BRAF突变阳性细胞系的增殖活性更强，在BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植瘤小鼠的肿瘤生长抑制研究中抗肿瘤活性更强。此外，与单独用药相比，康奈非尼和比尼美替尼联合用药延迟了BRAF V600E突变人类黑色素瘤异种移植瘤小鼠的耐药性出现。

　　【康奈非尼Braftovi药物动力学】

　　康奈非尼在健康受试者和实体瘤患者中进行了药代动力学研究，包括携带BRAF V600E或V600K突变的晚期、不可切除或转移性皮肤黑色素瘤。单次给药后，康奈非尼全身暴露的剂量与50 ~ 700 mg的剂量范围成正比。每日一次给药后，康奈非尼在50 ~ 800 mg的剂量范围内全身暴露低于剂量比例。15天内达到稳态，与第1天相比降低50%;AUC的受试者间变异性(CV%)从12%到69%不等。

　　一、吸收

　　口服康奈非尼后，中位Tof为2小时。max 至少86%的剂量被吸收。

　　食物的影响

　　管理一个单一剂量的BRAFTOVI 100毫克(推荐剂量的0.2倍),高脂肪、高热量餐(从蛋白质组成的约150卡路里的热量，350卡路里来自碳水化合物，和500卡路里来自脂肪)减少平均最大encorafenib浓度(C)对AUC 36%没有影响。

　　二、分布

　　康奈非尼在体外与人血浆蛋白的结合率为86%。血-血浆浓度比为0.58.表观分布体积的几何平均(CV%)为164 L(70%)。

　　三、消除

　　康奈非尼的平均终末半衰期(CV%)为3.5小时(17%)，第1天表观清除率为14 L/h(54%)，稳态时为32 L/h(59%)。1/2

　　新陈代谢

　　主要的代谢途径是n -脱烷基作用，CYP3A4是康奈非尼在人肝微粒体中氧化总清除的主要贡献者(83%)，其次是CYP2C19(16%)和CYP2D6(1%)。

　　四、排泄

　　单次口服100 mg放射性标记恩克拉非尼后，47%(5%不变)的给药剂量在粪便中恢复，47%(2%不变)的给药剂量在尿液中恢复。

　　【康奈非尼Braftovi药理毒理】

　　康奈非尼的致癌性研究尚未开展。康奈非尼在评估细菌反向突变、哺乳动物细胞染色体畸变或大鼠骨髓微核的研究中没有基因毒性。

　　康奈非尼没有在动物身上进行专门的生育力研究。在对大鼠进行的一项普通毒理学研究中，根据AUC测定的临床剂量为450 mg,大鼠睾丸和附睾重量下降，睾丸管状变性，附睾少精子，其剂量约为人类暴露剂量的13倍。在任何非人类灵长类动物毒性研究中，均未观察到任何性别对生殖器官的影响。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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