BRAF基因的融合和突变在儿童低级别的脑胶质瘤中和其他一些肿瘤中很常见。针对BRAF蛋白，目前有什么靶向治疗药物？

　　携带BRAFV600E基因突变的患者有更差的生存期和预后，这类患者可以使用靶向BRAFV600E的特异性抑制剂达拉菲尼（Dabrafenib,商品名Tafinlar）。

　　第一代靶向药包括Vemurafenib和达拉菲尼，特异性针对BRAFV600E突变蛋白，可以很专一地抑制突变蛋白的“非正常”活跃工作状态。

　　但是如果BRAF蛋白没有这个突变，就不能使用第一代靶向药，因为这些抑制剂反而加剧整个“驿路”的活跃，造成细胞持续分裂。

　　目前第一代靶向药的临床反应和耐药性问题，随癌症种类不同而不同。

　　L514V突变有什么特点？

　　在比较达拉菲尼耐药前后的组织测序结果时，研究人员发现在耐药前只有V600E突变，在耐药后才产生了L514V突变。

　　突变很大可能是携带V600E突变的肿瘤细胞在分裂增殖的过程中发生的二次突变。

　　L514V的特殊性在于，它很可能改变达拉菲尼对BRAFV600E特异性抑制作用。

　　细胞水平的研究也表明，L514V突变发生后，两个BRAF蛋白更容易“抱团”工作，绕开达拉菲尼的抑制作用，重新激活下级通路，最终产生耐药性。

　　针对这些可能的耐药机制，研究人员在细胞上尝试了MEK抑制剂（Tramenitib）和达拉菲尼联合用药，但起效时间较短。

　　另外，研究人员还尝试了作用于BRAF二聚体（即两个“抱团”的BRAF蛋白）的二代BRAF抑制剂BGB3245或BGB3290（两种化合物均来自百济神州，BGB3245正在进行新药申请）。在细胞实验中，这两种化合物都较好地抑制了肿瘤细胞的生长。

　　这项研究第一次发现达拉菲尼耐药患者脑肿瘤中出现了新的突变，同时提示了对于耐药的可能用药方案。

　　但需要注意的是，该突变只在一例患者中发现，并且肿瘤的抑制效果仅在细胞水平上进行了测试，这只是简单的体外测试，不能说明在人体内的真实情况。

　　这一突变的功能和意义需要更进一步的验证，后续的二代BRAF药物在病人中的效果也需要在临床试验中进行更多的验证。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信！

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