FDA批准奥拉帕尼为gBRCA突变转移性胰腺癌的一线维持治疗，奥拉帕利现在是经生物标记物选择（gBRCAm）的晚期胰腺癌患者中唯一获批的靶向药物。在胰腺癌患者中进行gBRCA的检测将会显得非常重要！

　　POLO临床试验数据显示，与安慰剂相比，奥拉帕利的无进展生存期（PFS）有统计学意义和临时意义上的改善。奥拉帕尼将携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm）转移性胰腺癌患者的PFS或死亡时间几乎增加了一倍（翻了一倍），奥拉帕尼组为 7.4 个月，而安慰剂对照组为 3.8 个月，使疾病进展风险降低了47%。2,3,5,6 此外，两年后，奥拉帕尼组无疾病进展的患者为 22.1％，而接受安慰剂的患者为 9.6％。

　　奥拉帕利作用原理

　　Olaparib可谓是PARP抑制剂领域名副其实的first-in-class,也是第一个潜在利用DNA损伤反应（DDR）途径缺陷（如BRCA突变）优先杀死肿瘤细胞的靶向药物。

　　PARP是一种在修复单链DNA断裂过程中至关重要的酶，在存在BRCA基因有害突变的肿瘤细胞中，BRCA1/2介导的DNA修复途径发生缺陷，当PARP介导的DNA修复途径也被抑制后，DNA断裂得不到修复，DNA损伤积累，导致细胞凋亡，即合成致死效应（Synthetic lethality）。同理，BRCA基因突变的肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷（HRD），影响DNA双链断裂修复过程，导致癌细胞对于诱导DNA双链断裂的化疗药物极为敏感。

　　我们知道胰腺癌胚系BRCA（gBRCA）突变的患者大约为6％~7％，体系BRCA（sBRCA）突变的患者大约为3％~4％。正如研究所示，FDA批准将首先针对胚系BRCA突变（gBRCAm），但会提出相关问题，让研究者在这项研究也会关注体系BRCA突变（sBRCAm）。

　　BRCA家族中还有其他基因和突变，如PALB2基因，CHEK2基因，ATM基因等——它们都是范可尼贫血通路一部分。这些是基于其他群体一些研究的突变，我们知道这些突变是常见的，问题是我们是否也能得到与BRCA突变一样的结果呢。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信！

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