EGFR突变型肺癌人群是晚期肺癌中最幸运的一类患者，目前研发的一、二、三代TKI靶向药的口服治疗可让患者获得长期高质量生存，是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随2017年奥希替尼在国内上市，更让其生存优势提高到新的高度。

　　第三代EGFR靶向药奥希替尼

　　奥希替尼（中文商品名：泰瑞莎，研发编号：AZD9291，英文通用名：Osimertinib）是目前疗效最好的EGFR靶向药，被多种权威指南推荐用于EGFR突变阳性肺癌患者的一线、二线治疗，应用范围还在不断扩大。与其它EGFR-TKI类药物相比，奥希替尼的选择性较强，降低了治疗导致的不良事件，此外奥希替尼穿透血脑屏障，治疗脑转移灶的效果，也明显优于一代、二代TKI类药物。奥希替尼初治首选可达到18.9个月，而一代靶向药厄洛替尼或吉非替尼组为10.2个月。

　　基于此项研究结果，2018年4月，美国FDA批准奥希替尼用于EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗，通俗点讲，若是肺癌患者携带EGFR突变，无论是否存在T790M,都可以根据自身情况选择是否直接使用奥希替尼进行治疗。而在2019年8月31日，中国国家药品监督管理局正式批准奥希替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。目前奥希替尼已被肺癌患者广泛使用，尽管奥希替尼（osimertinib）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中取得了令人鼓舞的结果，但由于治疗选择压力和NSCLC的固有异质性，耐药性最终还是会出现。患者体内的异质性，以及多重耐药机制的共同发生，成为制定有效治疗策略以对抗肿瘤进展的主要挑战。随着适用人群的增加，各位癌友不禁担忧，奥希替尼已经是第三代靶向药，而四代靶向药尚未获批上市，那么奥希替尼一线治疗后发生耐药怎么办？

　　奥希替尼耐药的患者到底使用什么治疗方案，其实是因人而异的，与其随便盲目采用一个方案，不如先做基因检测。这是因为奥希替尼的耐药机制个体差异大，而NGS（二代测序）可以检测大量未知基因变异，有助于找到奥希替尼耐药的机制，以便于对症下药。

　　值得注意的是，癌基因依赖性NSCLC的克隆进化会在空间（原发肿瘤和转移之间）和时间（治疗失败后）上产生不同的分子畸变，导致分子抵抗机制的复杂性。

　　第一代EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）

　　奥希替尼治疗期间T790M突变的丢失通常会导致治疗失败。在这种情况下，由于存在原始驱动因子EGFR突变，使用第一代EGFR-TKI重新治疗患者可能是可行的。然而，正如其他报道所描述的那样，T790M的缺失可能伴随着其他抗性机制的出现，如MET扩增和KRAS突变——在这种情况下，第一代EGFR-TKI并不有效。 第四代EGFR-TKI 鉴于EGFR C797S是T790M阳性奥希替尼耐药NSCLC患者中最常见的三级突变，克服该突变是许多试验的焦点。为此，第四代EGFR-TKI被开发出来，以成功靶向C797S突变EGFR. 其中，EAI045是一种EGFR变构抑制剂，当与抗EGFR抗体西妥昔单抗（cetuximab）联合应用时，对C797S-T790M-L858R三重突变细胞具有疗效。但是，对C796S-T790M-ex19del三重突变细胞无效，因为与C797S-T790M-L858R变体相比，其变构口袋的结构不同。 JBJ-04-125-02是一种新型EGFR变构抑制剂，在体内外均可抑制EGFR C797S-T790M-L858R信号传导。JBJ-04-125-02与奥希替尼联用比单独使用任何一种都更有效。 布加替尼（brigatinib）是一种新型的双靶点ALK-EGFR抑制剂，在体内外对C797S-T790M-ex19del三重突变细胞均有抑制作用。另一项试验还表明，布加替尼、奥希替尼和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐单抗（bevacizumab）联合使用能有效治疗L858R-T790M-cis C797S EGFR三重突变的肺腺癌。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)辅助治疗早期肺癌在无病生存期方面得到改善？

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