依维莫司又称40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素，是西罗莫司（雷帕霉素，大环内酯类抗生素）的一种半合成衍生物，为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂。与西罗莫司相比，依维莫司因化学修饰简单而具有较好的稳定性和水溶性，但其血药浓度安全范围较窄，个体间的药物代谢动力学差异较大，易受其他药物或食物成分的影响，在与其他药物联用时需进行治疗药物监测以便调节用药剂量。

　　依维莫司可用于预防器官移植排斥反应，治疗部分恶性肿瘤及结节性硬化症相关肿瘤。血药浓度安全范围较窄，不同药物均可影响其药物代谢动力学参数，以已有的血药浓度范围为指导监测患者的血药浓度并以不同测定方法校正，采用依维莫司个体化给药方案，可提高疗效、降低药品不良反应发生率。因此选择合适的方法对依维莫司开展TDM，获得精准的血药浓度，显得尤为重要。

　　mTOR是丝氨酸/苏氨酸激酶，是参与细胞新陈代谢、生长、增殖、血管生成等过程的重要物质。依维莫司的免疫调节作用机制为，在胞浆中与免疫亲和蛋白FK结合蛋白-12（FKBP-12）形成复合物并与mTOR结合，抑制后者激活。因此，通过与mTOR结合，抑制mTOR活性，使p70S6激酶磷酸化而失活，从而抑制白细胞介素（IL）-2的生成和T细胞的增殖，发挥免疫抑制作用。

　　依维莫司抗肿瘤作用机制为，细胞内的雷帕霉素首先与FKBP-12结合形成复合物，与mTORC1结合抑制其活性，使细胞周期停滞在G1期，并促使肿瘤细胞凋亡；有研究报道其通过Ras/MEK/ERK途径的非AKT依赖性通路，也可激活mTOR而发挥抗肿瘤作用。在内分泌耐药乳腺癌患者中还可观察到AKT异常活化或PTEN表达缺失，导致PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活，从而出现异常肿瘤增殖。依维莫司能通过阻断PI3K/AKT/mTOR通路，逆转内分泌耐药，达到治疗乳腺癌的作用。

　　依维莫司已于2019年进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（简称《医保目录》），是目前唯一上市的口服mTOR抑制剂，在国际上已被批准用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）、晚期胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）、结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）及肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-AML）、绝经后雌激素受体阳性/Her2阴性晚期乳腺癌等肿瘤；此外，依维莫司还以不同商品名注册用于预防器官移植排斥反应。

　　依维莫司口服给药后被机体迅速吸收，达峰时间（tmax）为1.3～1.8h。对于稳定的肾移植患者，一次给药剂量分别为2.5mg和1.0mg时，峰浓度（Cmax）分别为（45±21）μg/L和（13.8±3.1）μg/L，药物在体内达稳态时间为4～7d，药物消除半衰期（t1/2β）为18～32h。因此，依维莫司通常的给药频次为每日2次。

　　依维莫司主要由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8经肠道和肝脏代谢，98%以代谢物形式经胆汁排出，仅2%以原形经尿液排出。其在血液中主要有羟基依维莫司、二羟基依维莫司、脱甲基依维莫司及开环形式的依维莫司等4种代谢产物。给药后，所有代谢产物可快速达到Cmax，tmax为1.2～2.0h（依维莫司tmax=1.5h）。

　　依维莫司是CYP3A4和p-糖蛋白（p-gp）的底物及中效抑制剂，CYP3A4抑制剂、诱导剂和p-gp的抑制剂均会影响其药物代谢动力学性质。依维莫司与强效酶抑制剂联用时，清除率降低，血药浓度增加。如与强效CYP3A4抑制剂酮康唑联用时，依维莫司的Cmax由（15±4）ng/mL升至（59±13）ng/mL，药-时曲线下面积（AUC）由（90±23）ng·h/mL升至（1324±232）ng·h/mL，t1/2由（30±4）h升至（56±5）h。与中度CYP3A4抑制剂红霉素、维拉帕米和环孢素联用时，可分别使依维莫司的AUC增加4.4倍、3.5倍和2.7倍。阿托伐他汀为弱的CYP3A4抑制剂，对依维莫司的AUC无明显影响。当依维莫司与CYP3A4的强诱导性药物利福平联用时，其清除率升高，血药浓度水平降低。

　　一项针对42名RCC患者谷浓度（Cmin）的研究结果显示，在获取的113份依维莫司血药浓度中，Cmin的中位值为14.1ng/mL（2.6～91.5ng/mL），中位随访时间为25.9个月。该研究中，14例患者的血药浓度高于中位值，8例低于中位值，证实了患者间的依维莫司血药浓度存在差异，强调有必要在未来临床试验中前瞻性地纳入依维莫司TDM。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维莫司/飞尼妥(EVEROLIMUS)的不良反应及处理措施的说明

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