埃万妥单抗（JNJ-61186372）是一种具有免疫细胞导向活性的完全的人类EGFR-MET双特异性抗体，旨在参与NSCLC中两种不同的驱动通路。通过与每个受体的胞外结构域结合，埃万妥单抗可抑制配体结合，促进受体-抗体复合物的内吞和降解，并诱导巨噬细胞的Fc依赖性胞啃作用（trogocytosis）和自然杀伤细胞的抗体依赖性细胞毒作用。

　　CHRYSALIS，是人类首次进行的，I期剂量递增和剂量扩展研究（NCT02609776），用来评价埃万妥单抗在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效、安全性和药代动力学。在研究过程中，埃万妥单抗根据其在EGFR Exon20ins人群中的初步疗效获得了突破性的治疗称号，这些人群以前曾接受过以铂类为基础的化疗，并且可供选择的治疗方案有限。在这里，我们报告了从EGFR Exon20ins人群中获得的最新结果。

　　符合条件的患者已确认为转移性或不可切除的NSCLC，且东部肿瘤合作组评估的性能状态为<=1，并且已进展、无资格或拒绝标准的护理治疗。根据RECIST版本1.1，剂量扩大的患者有可检测的疾病，并通过循环肿瘤DNA（ctDNA）或肿瘤组织的局部检测或中心NGS检测来评估EGFR突变或MET突变或扩增。在EGFR Exon20ins扩展队列中，既往使用EGFR Exon20ins靶向TKIs的治疗研究被禁止。排除未经治疗或活动性脑转移的患者；然而，既往接受过治疗且筛查时无症状的脑转移患者符合条件。附加标准详见计划书（仅在线）和数据补充（仅在线）。

　　CHRYSALIS是一项人类正在首次进行的、开放的、多中心的、两阶段的I期研究，将埃万妥单抗作为单一疗法，并与其他疗法联合用于治疗晚期非小细胞肺癌患者。目前的分析展示了在基于铂类的化疗后，在携带EGFR Exon20ins突变的患者中进行埃万妥单抗治疗的结果。来自其他人群的结果正在进行中，将单独进行报告。剂量递增的主要目的是确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量(RP2D)，剂量扩大的主要目的是评价埃万妥单抗在RP2D的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。剂量增加和扩大的主要终点分别是剂量限制毒性发生率和总应答率(ORR)。关键的次要终点包括反应持续时间(DOR)、临床受益率(CBR)、无进展生存期(PFS)和OS。

　　剂量递增3+3设计用于评估第一个28天周期内每周静脉注射一次埃万妥单抗的剂量，以及后续周期内每隔一周静脉注射一次埃万妥单抗的剂量。允许在宣布安全的剂量队列中额外进行患者登记（<=20名患者）。对于剂量扩展，RP2D根据鉴定EGFR和/或MET突变或扩增以及既往治疗分配的队列来进行治疗。治疗持续进行到出现疾病进展、不可耐受的毒性反应或撤销同意。在持续临床受益的情况下，允许进行超过RECIST定义的疾病进展的治疗。为了减轻输液相关反应（IRR），首剂分两天使用，需要预防性的术前用药（数据补充）。

　　根据推荐的方案或机构指南（数据补充），建议对皮疹进行管理。这项研究得到了独立伦理委员会的批准，所有患者都提供了书面知情同意书。在筛查过程中，胸部、腹部和骨盆的基线成像由计算机断层扫描完成。根据RECIST，研究者在第一次给药后至少每6周评估一次疗效，并经盲法独立中心评审(BICR)确认。磁共振成像的基线脑成像只对剂量扩展队列进行。对中枢神经系统疾病的监测不是强制性的，而且是根据当地的实践进行的。

　　EGFR Exon20ins突变的患者在局部检测(组织或ctDNA)的基础上纳入研究。收集血清、血浆和活检组织进行药代动力学、免疫原性或生物标志物分析。Guardant360 CDX(Guardant Health，加利福尼亚州红杉市)和Oncomine Dx Target Test(Thermo Fisher，Waltham，MA)配套诊断正在开发中。

　　在剂量扩展队列招募了>=30例患者后，计划进行一项中期分析，并有足够的数据来评估反应(数据补充)。对于完全扩展，假设ORR>=35%，60例入选的患者估计可获得95%CI>=12%(以单药化疗为基准)，单侧α为0.025。在接受了针对既往基于铂类化疗人群的突破性治疗后，与卫生当局协商后，使用类似的假设，至少有80名患者被确定为铂类化疗后比较ORR为23%的潜在阈值。

　　安全人群包括EGFR Exon20ins非小细胞肺癌(NSCLC)患者，他们在以铂类为基础的化疗方面取得进展，并在2020年6月8日的数据截止日期前在RP2D(N=114)接受治疗。关键的疗效人群包括在之前的铂类化疗后，首批81名接受EGFR Exon20 Ins非小细胞肺癌治疗的患者(4名剂量增加的患者和77名剂量扩大的患者[4名来自A组，73名来自D组])，他们至少进行了三次预定的疾病评估，或者在2020年6月8日的数据截止日期前已经停止、进展或死亡。这里提供的疗效数据反映了这一人群到2020年10月8日的随访情况，在此期间，有效人群中的所有积极应答者从他们的第一次应答期就有6个月的随访期。ORR根据研究人员或BICR使用RECIST评估达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者的比例计算。CBR根据患者达到CR或PR或疾病稳定>=11周的比例计算，对应两种疾病评估。使用描述性统计对数据进行汇总。使用Kaplan-Meier估计对事件发生时间终点进行总结。对于缺失的安全性和有效性评估，没有应用任何数据补偿。计划书还提供了其他统计方法。

　　在2016年5月27日至2020年6月8日期间，362名患者被纳入研究。最初的剂量递增登记了韩国两个地点的患者，随后登记了日本和美国两个地点的患者，以确认埃万妥单抗的安全性和药代动力学，共登记了77名患者。在剂量递增和扩展的过程中，258名患者接受了1050 mg埃万妥单抗的RP2D治疗（患者>=80 kg服用1400 mg埃万妥单抗），前4周每周服用一次，然后从第5周开始每2周服用一次。到2020年6月8日安全数据截止时，随访中位数为5.1个月（范围为0.2-29.3个月）。

　　在有效人群中，中位年龄为62岁（42-84岁），48名患者（59%）为女性，40名患者（49%）为亚洲人，所有患者均曾接受过基于铂类的化疗。18名患者（22%）在接受首剂治疗之前有过脑部病变的治疗史。既往治疗方法的中位数为2（范围1-7）；20例（25%）曾接受过EGFR TKIs治疗，37例（46%）曾接受过免疫肿瘤学治疗。在2020年10月8日的疗效数据截止日期，随访中位数为9.7个月（范围为1.1-29.3个月）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：EGFR阳性非小细胞癌新组合疗法埃万妥单抗加LAZERTINIB的治疗效果显著？

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