Inclisiran是全球首个用于心血管领域的小干扰RNA药物，三项全球Ⅲ期临床试验（ORION-9、ORION-10、ORION-11）结果证实，inclisiran每年仅需皮下注射两针，即可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。然而，应用inclisiran降低LDL-C是否可转化为降低心血管事件风险的临床获益呢？在心血管结局研究（CVOT）揭晓最终答案之前，我们或可从近日最新发表的一项探索性分析中窥见端倪。这项对ORION Ⅲ期研究个体受试者数据的汇总分析于11月4日在线发表于《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J），探索性终点分析显示inclisiran可显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险25%。

　　一、研究方法：汇总3项ORION Ⅲ期研究个体数据，以MACE为预先设定的探索性终点

　　本研究基于ORION-9、ORION-10和ORION-11三项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，受试者包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD等危（定义为2型糖尿病、家族性高胆固醇血症、或Framingham心血管风险评分≥20%）患者，均已接受最大耐受剂量他汀治疗。受试者按1:1比例随机接受284 mg inclisiran或安慰剂治疗，在第1天、第90天以及此后每6个月给药一次，持续18个月。MACE作为预先设定的探索性终点分析，包括非判定的心血管死亡、心搏骤停、非致死性心梗、或致死性和非致死性卒中，根据国际医学用语词典（MedDRA）评估。

　　二、研究结果：Inclisiran显著降低LDL-C水平，并显著降低MACE风险25%

　　三项研究根据意向性治疗（ITT）分析，共纳入3660例患者，其中inclisiran组1833例，安慰剂组1827例。平均年龄64岁，32.5%为女性，约85%为ASCVD患者。在ASCVD患者中，89.5%（n=2782）既往或现患冠心病，16.4%（n=511）有脑血管病，10.5%（n=325）有外周动脉疾病，37.4%（n=1162）有糖尿病。基线时，94.0%（n=3441）的患者接受降脂治疗，其中91.8%（n=3361）接受他汀治疗，73.8%接受的是高强度他汀治疗；平均LDL-C水平为2.88 mmol/L。经安慰剂校正后，第90天时inclisiran较基线LDL-C相对降幅为50.6%（95%CI：-52.3~-49.0；P<0.0001），绝对降幅为1.37 mmol/L（95%CI：-1.42~-1.33；P<0.0001）。同时，inclisiran治疗的LDL-C降幅在整个研究期间维持稳定。经安慰剂校正后，第540天时Inclisiran较基线LDL-C相对降幅为51.4%（95%CI：-53.4~-49.4；P<0.0001），绝对降幅为1.38 mmol/L（95%CI：-1.44~-1.33；P<0.0001）。

　　对18个月内总计3655例患者进行安全性人群分析，共303例患者经历了MACE（inclisiran组131例，对照组172例）。其中，致死性和非致死性心梗为74例（inclisiran组33例，对照组41例），致死性和非致死性卒中为28例（inclisiran组13例，对照组15例）。第540天时，Kaplan-Meier法估计的两组MACE发生率分别为7.4%（inclisiran） vs. 9.5%（对照组），致死性和非致死性心梗发生率为1.9%（inclisiran）vs. 2.3%（对照组），致死性和非致死性卒中发生率为0.7%（inclisiran）vs. 0.9%（对照组）。Cox回归分析显示，inclisiran组MACE风险显著降低25%（HR 0.75，95%CI：0.60~0.94；P=0.013）；致死性和非致死性心梗（HR 0.81，95%CI：0.51~1.29）以及致死性和非致死性卒中（HR 0.80，95%CI：0.39~1.67）也有减少的趋势。

　　此外，心血管事件各终点风险的OR值也得出了与Kaplan-Meier时间-事件分析相一致的结果，分别为MACE（OR 0.74，95%CI：0.58~0.94）、致死性和非致死性心梗（OR 0.80，95%CI：0.50~1.27）、致死性和非致死性卒中（OR 0.86，95%CI：0.41~1.81）。这项对ORION-9、ORION-10和ORION-11研究的汇总分析提示，Inclisiran可能通过降低LDL-C为患者带来潜在的心血管风险获益，但鉴于研究中MACE仅作为探索性终点进行安全性分析，因此需要CVOT研究（ORION-4、VICTORION-2 PREVENT）进一步验证。

　　三、Inclisiran：全球首个小干扰RNA降脂药物，源自诺奖的独特作用机制

　　Inclisiran作为全球首个小干扰RNA降脂药物，其作用机制是基于生物体内天然的RNA干扰机制，并经过巧妙设计以确保其精准靶向作用于特定基因表达的调控。RNA干扰疗法源自诺奖，2006年美国科学家Andrew Fire和Craig Mello因发现RNA干扰现象而被授予诺贝尔生理学或医学奖。RNA干扰作为生物体内实现基因精准调控的一种机制，其利用内源、外源或病毒来源的双链RNA作为模板，胞内现有的蛋白机制作为执行者，最终可特异性降解与模板相配对的mRNA。值得注意的是，RNA干扰仅发生于细胞质中，不影响原有DNA序列或其他基因表达，因此小干扰RNA药物并非基因药物。

　　Inclisiran正是通过利用RNA干扰机制，从上游精准阻断肝脏PCSK9蛋白的合成，从而使肝细胞表面LDL受体表达增加，降低血液LDL-C水平。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：INCLISIRAN/LEQVIO的降脂效果显著且安全性可控？

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