非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌种类，约占肺癌的80%~85%，其治疗方案一直是临床研究的重点方向。而在多年临床研究的进程中，以基因为导向的合理化、个性化治疗已显成效，亦成为了NSCLC的研究热点，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）便是个性化治疗的「优秀作品」。目前已有三代EGFR-TKIs在临床中投入使用，其效果优于传统化疗，但仍避免不了获得性耐药的问题。为解决EGFR-TKIs的耐药问题，进一步优化个性化治疗策略，在2022年ESMO年会上，THEROS研究分析了EGFR-TKI耐药和检测不到T790M的EGFR+NSCLC患者服用奥希替尼的疗效，冀以挖掘奥希替尼潜在的获益人群。

　　通过二次活检或液体活检检测耐药机制，对靶向药物进行序贯治疗指导，可使具有可控致癌驱动因素的晚期NSCLC患者获得令人满意的生存结果。奥希替尼克服EGFR-TKI治疗后出现的EGFRT790M耐药就是典型的例子。然而，EGFR-TKI耐药的分子标志物不止T790M，检测不到T790M的患者可能不会接受奥希替尼的治疗。为解决这一问题，研究者假设FDG-PET早期检测代谢反应可识别出可从奥希替尼序贯治疗中获益的其他患者，开展了THEROS研究。

　　这是一项II期临床研究，研究的纳入标准为：①EGFR突变的NSCLC；②接受第1/2代EGFR-TKI治疗后疾病出现进展；③通过液体活检或肿瘤组织活检无法检出T790M突变；④FDG-PET-CT检查结果为靶病变。

　　入组患者将持续口服一个周期（28天）的奥希替尼（80mg/d），在治疗开始后的14~28天内对其进行第二次FDG-PET检查。若结果显示有客观代谢反应（PERCIST），这些患者将继续奥希替尼治疗。相反，未出现代谢反应的患者将退出研究。整个研究采用了Simon's两阶段研究设计，主要研究终点为代谢反应率。次要研究终点包括：应答者的4个月临床获益率（CBR）、治疗失败时间（TTF）、安全性以及生存终点。

　　从2019年5月至2021年6月，该研究共筛选了23例患者，最终有14例患者成功入组。在这14例患者中，女性患者占比50%，中位年龄为69.6岁（50.6-81.8）。其中，12例患者出现了可评估的代谢反应，2例患者在第二次PET-CT检查中出现临床进展。有5例（36%）患者在二次检查后的治疗过程中出现了早期代谢反应。3例患者在退出研究后继续服用奥希替尼治疗。在12个月内，应答者的CBR为100%，并且中位无进展生存期（PFS）为18.7个月（CI9.3-22.0）。但是，由于4例患者仍在接受治疗，所以应答者的中位TTF暂时无法得出。该研究发现，通过早期代谢反应可以高度预测总生存期。另外，奥希替尼治疗过程中的毒性反应与现有的III期研究结果一致，没有观察到新的不良事件。

　　从THEROS研究结果来看，尽管一些EGFR突变NSCLC患者无法检测到T790M突变，但早期代谢反应可以识别出从序贯奥希替尼治疗中获得持久临床益处的患者，这一结果为进一步扩大奥希替尼的适用人群打下了初步基础。此外，在携带易检测驱动基因的患者中，「基于代谢反应」的个性化NSCLC治疗新方法也可开展新的临床研究，进一步证实这一方法的可行性，为更多患者带来临床获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)一线治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌有何疗效？

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