近年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的系统性治疗取得了极大进展，如靶向治疗（特定驱动基因突变）和免疫检查点抑制剂单药/联合治疗（无驱动基因突变），死亡率大幅降低， 但是，晚期NSCLC后线治疗的预后仍差，反应率仅为6%-20%，化疗或免疫治疗的中位无进展生存期（PFS）仅为2-4个月。对于经治（含铂化疗和检查点抑制剂）后进展的患者，多西紫杉醇单药/联合抗血管生成治疗或培美曲塞单药是标准治疗方案。

　　25%-30%的非鳞状细胞NSCLC患者发生KRAS激活突变（最常见的驱动基因），KRAS突变NSCLCs的分子多样性和临床异质性导致标准治疗方案的临床益处有限。KRASp.G12C单核苷酸变异是最常见的KRAS突变类型，约13%的肺腺癌患者会发生此突变。

　　KRAS蛋白是一种鸟苷三磷酸酶（GTPase），作为分子开关来调节活化的三磷酸鸟苷（GTP）结合状态和非活化的二磷酸鸟苷（GDP）结合状态之间的循环，与细胞外刺激有关。KRASp.G12C突变有利于KRAS蛋白的激活，导致与KRAS结合的GTP浓度增加，激活下游致癌途径和细胞生长失控。由于KRAS与GTP的高亲和力以及细胞内的高浓度，再加上GTP结合KRAS上缺乏结合囊以及直接KRAS靶点的失败， 导致突变型KRAS无药可用。近四年，共价和选择性KRASG12C抑制剂带来了希望。

　　索托拉西布是一种小分子抑制剂，特异性且不可逆地抑制KRASG12C。索托拉西布与开关II区的区域共价结合，该区域仅存在于非活性的GDP结构中，将KRASG12C捕获在非活性状态并抑制KRAS致癌信号。

　　CodeBreaK100试验I期证实了索托拉西布单药治疗经治KRASp.G12C突变晚期实体瘤患者的安全性和有效性，在NSCLC患者亚组中疗效更优。本研究观察了索托拉西布在晚期经治KRAS p.G12C突变NSCLC患者中的疗效和安全性。

　　本研究为多中心，单臂，开发的II期临床试验。纳入了126例晚期经治KRAS p.G12C突变NSCLC患者，ECOG评分0-1分。所有患者接受索托拉西布960mg，口服，每日一次。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）以及安全性。

　　结果

　　ORR:37.1%, mDOR：11个月，DCR:80.6%。

　　肿瘤缩小率：82.3%;中位最佳缩小百分比：60%。

　　存在客观反应患者的中位反应时间：1.4个月，中位反应持续时间：11.1个月。

　　mPFS：6.8个月。

　　mOS：12.5个月。

　　进行PD-L1表达水平测量人群的反应率为42%，其中PD-L1阴性人群反应率为48%。进行STK11、KEAP1或TP53检测人群的反应率为39%。STK11和KEAP1突变人群的反应率为23%，野生型STK11和KEAP1突变人群的反应率为14%。

　　安全性：≥3级治疗相关不良事件发生率为21.6%，最常见的为丙氨酸转氨酶升高（6.3%），天冬氨酸转氨酶升高（5.6%），腹泻（4.0%）。

　　本研究结果显示，索托拉西布单药治疗经治晚期KRASp.G12C突变NSCLC可产生持久的临床益处，无新发不良事件。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB/AMG 510)治疗KRAS G12C突变的肺腺癌的效果显著？

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