美国食品药品监督管理局（FDA）批准康奈非尼联合西妥昔单抗治疗BRAFV600E突变mCRC是基于BEACON研究的临床获益：客观缓解率（ORR）为20%，中位无进展生存（PFS）为4个月；大部分BRAFV600E突变mCRC为MSS/pMMR状态，不能从单纯抗PD-1/PD-L1治疗中获益，MSS/BRAFV600E突变mCRC相较于MSS、BRAF野生型mCRC具有高的免疫活性和高的肿瘤突变负荷（TMB）；在体外实验中，使用BRAF抑制剂/EGFR单抗治疗MSS、BRAFV600E突变mCRC可以使pMMR转变为dMMR。因此，这项研究探索了康奈非尼+西妥昔单抗和纳武利尤单抗联合治疗是否可为MSS、BRAFV600E突变mCRC带来临床获益。

　　研究共纳入MSS、BRAFV600E突变mCRC、既往接受过1-2线系统治疗、ECOG PS 0-1、既往未接受BRAF、MEK、ERK、抗EGFR或免疫检查点抑制剂治疗的患者，接受康奈非尼 300mg PO qd、西妥昔单抗 500mg/m2 IV, q2w、纳武利尤单抗 480mg IV, q4w。研究采用二阶段设计，研究主要终点：影像学缓解（RECIST 1.1）、安全性/耐受性（CTCAE V5）；次要终点：PFS、OS、持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）。

　　共入组26例患者，22例患者可评价。未发生剂量限制性毒性，4/22例（18%）患者发生3-4级治疗相关不良事件（AE）。3级AE包括结肠炎、皮疹、白细胞增多和无症状性淀粉酶/脂肪酶升高，1例患者发生的4级AE为肌炎。客观缓解率为50%（95%CI，28%-72%），疾病控制率为96%（95%CI，77%-100%）。中位PFS为7.4个月（95%CI，5.6个月-NA）。中位总生存（OS）为15.1个月（95%CI，7.7个月-NA），中位缓解持续时间为7.7个月。

　　康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗MSS、BRAFV600E突变mCRC患者安全且耐受性良好，疗效数据与先前报道的BEACON研究结果一致。SWOG2107是一项随机Ⅱ期研究，将于2022年在美国启动，以进一步评估康奈非尼+西妥昔单抗±纳武利尤单抗治疗MSS、BRAFV600E突变转移性结直肠癌的获益。

　　CRC的发生与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径高发突变相关，BRAF是MAPK通路中重要的一个环节，其突变会激活MEK和ERK导致细胞增殖、凋亡抑制、细胞迁移和血管生成。BRAF抑制剂（康奈非尼、达拉非尼、维莫非尼）单药治疗可阻断突变BRAF的活性，在黑色素瘤治疗中取得巨大成功，但在肠癌中由于下游ERK对EGFR的负反馈，导致MAPK通路的反常激活。联合EGFR抑制剂（西妥昔单抗、帕尼单抗）可抑制这种负反馈的活化，加入MEK抑制剂(比美替尼、曲美替尼)可进一步抑制MAPK信号转导。

　　BEACON CRC研究是BRAF抑制剂+EGFR抑制剂±MEK抑制剂多靶联合治疗BRAFV600E突变mCRC的有利证明。这项Ⅲ期研究结果显示：三靶（康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗）和双靶治疗组（康奈非尼+西妥昔单抗）与对照组（伊立替康+西妥昔单抗或FOLFIRI+西妥昔单抗）相比，均可改善患者OS，三组中位OS分别为9.3个月、9.3个月和5.9个月，死亡风险相较于对照组分别降低40%和39%。ORR为26.8%、19.5%、1.8%。2022 ASCO-GI上报道的BEACON EAP研究在日本人群（N=81）中的疗效：ORR 27.6%，PFS 5.26个月，OS 8.08个月，结果与BEACON研究相近；SWOG1406研究中维莫非尼+西妥昔单抗+伊立替康（VIC方案）的mPFS 4.3个月、ORR 16% 、DCR67%。多项均表明在BRAFV600E突变mCRC患者精准靶向治疗中EGFR及BRAF双重抑制至关重要，双靶方案康奈非尼+西妥昔单抗获得美国FDA批准，并纳入NCCN指南结直肠癌的二线治疗推荐，CSCO指南推荐BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂用于RAS野生/BRAFV600E突变患者的姑息治疗二线及三线治疗（Ⅲ级推荐，2B类证据）。

　　这项研究在BRAF抑制剂、EGFR抑制剂基础上与免疫检查点抑制剂（ICI）进行联合用于BRAFV600E突变MSS患者的治疗，其理论基础是基于临床前研究发现EGFR/BRAF抑制下调错配修复（MMR）和同源重组（HR）DNA修复基因，同时上调药物耐受细胞中的易出错聚合酶。在治疗过程中，患者来源的异种移植瘤和肿瘤标本中MMR蛋白也下调。EGFR/BRAF抑制诱导DNA损伤，增加变异性和触发微卫星不稳定性。因此，与单细胞生物一样，肿瘤细胞通过增强变异性来逃避治疗压力，联合免疫检查点抑制剂或可以逆转对EGFR/BRAF抑制的耐药，加之西妥昔单抗具有免疫增敏的作用，这样的三强联合方式可能提高BRAFV600E突变mCRC患者疗效，这个猜想亦在此研究中得到证实：ORR高达50%，中位PFS为7.4个月，中位OS为15.1个月，是目前文献报道BRAFV600E突变患者后线治疗的最佳生存数据。

　　此研究仅纳入MSS人群，但约30%BRAFV600E突变人群为微卫星高度不稳定（MSI-H）人群，在CheckMate142研究中，经治的MSI-H合并BRAFV600E突变亚组接受双免（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）阻断后的ORR为55%；但免疫单药是否获益还不确切。KEYNOTE-177研究中，单药帕博利珠单抗治疗BRAFV600E突变亚组无OS获益（2021ASCO）。因此对于MSI-H的BRAFV600E突变患者，EGFR+BRAF阻断联合免疫治疗三管齐下或可进一步提升疗效。无论MSS或MSI-H状态，BRAF抑制剂加抗EGFR基础上联合免疫治疗对于BRAFV600E突变患者的疗效有待研究进一步证实。

　　目前关于BRAFV600E突变的研究主要集中在后线，一线采用三药化疗联合贝伐珠单抗获益有限，因此BRAF抑制剂联合EGFR单抗方案的前移值得进一步研究。ANCHOR-CRC研究是第一项西妥昔单抗联合BRAF抑制剂及MEK抑制剂一线治疗BRAFV600E突变mCRC的前瞻性研究，研究达到主要终点ORR，且耐受性良好。尽管ANCHOR研究入组人群具有高风险特征：中位年龄65岁，13%为75岁以上，ECOG评分1分的患者高达55%；76%的患者至少有2个器官转移，其中48%有腹膜转移，55%为同时性转移。但接受康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗治疗后，近一半的患者缓解（47.8%），大多数疾病得到控制（88%），中位PFS为5.8个月，中位OS为17.2个月。因此，BRAF抑制剂联合抗EGFR抑制剂一线治疗可能是未来的趋势之一，也期待与化疗、免疫等联合碰撞出新的火花。一项Ⅲ期全球多中心随机对照BREAKWATER研究也已经在进行中，该研究将在BRAFV600E突变mCRC患者一线治疗中比较抗EGFR单抗联合BRAF抑制剂（双靶）、双靶+化疗、化疗±贝伐珠单抗的疗效，结果值得期待。目前BRAF抑制联合抗EGFR单抗的研究仅限于BRAFV600E突变，抗EGFR联合BRAF抑制剂、MEK抑制剂用于非V600E的其他罕见突变位点的研究也正在进行中。BRAFV600E突变一线标准治疗的曙光初现，期待这种精准强强联合的方案可以惠及更多患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：康奈菲尼/康奈非尼(ENCORAFENIB)是突变晚期结直肠癌患者的治疗新标准？

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