PCSK9是一种由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。PCSK9可与肝细胞表面的LDL受体（LDL-R）结合，使LDL-R降解，血浆LDL-C水平升高。PCSK9抑制剂可干扰其与LDL-R的结合，使肝脏表达更多的LDL-R，降低血浆LDL-C水平。与目前获批的PCSK9抑制剂单克隆抗体的细胞外抑制不同，inclisiran可抑制肝细胞内PCSK9的合成。Inclisiran是一种双链siRNA，可利用RNA干扰内在过程并阻断PCSK9的肝细胞生成。Inclisiran可与PCSK9的mRNA前体特异性结合，阻止其翻译和PCSK9的产生。PCSK9蛋白的减少促进LDLR的循环，从而增加血浆LDL-C的摄取和降解，降低血浆LDL-C水平。

　　一项Ⅰ期临床试验（单剂量和多剂量）在LDL-C升高的健康受试者中评估了inclisiran的安全性、耐受性、药代及药效学特性。

　　在研究中，研究人员将LDL-C水平＞100mg/dl的受试者按3:1的比例随机分组，分别接受皮下注射inclisiran或安慰剂，Inclisiran组受试者单次给予递增剂量（剂量为25 mg、100 mg、300 mg、500 mg或800 mg）或多次给药（125 mg，每周四次；250mg，每隔一周一次；300或500 mg每月两次）。

　　研究的主要结局为各组患者不良事件和严重不良事件的发生率；次要结局包括血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、血浆浓度，及空腹血浆PCSK9和血清LDL-C较基线时的变化。

　　咳嗽、肌肉/骨骼疼痛和鼻咽炎是最常见的不良事件。研究中发生的所有不良事件均为轻-中度，且并未因此中断治疗。与安慰剂组（0例）相比，Inclisiran组（2例，11.1%）的不良事件发生率升高。

　　在单剂量阶段，与安慰剂相比，300 mg inclisiran与第84天时的PCSK9水平较基线显著降低相关（p<0.001）。300-800mg剂量组受试者的PCSK9减少范围在69.9%-74.5%；300 mg inclisiran组受试者的减少程度最大（74.5%）。

　　在第180天时，接受25 mg和100 mg inclisiran患者的PCSK9水平恢复到基线值；而inclisiran≥300 mg剂量组受试者的PCSK9水平仍然降低。

　　与安慰剂相比，在第84天时，Inclisiran100 mg组患者的LDL-C水平较基线水平显著降低（36.7%-50.6%，p<0.05）。LDL-C水平的最大降幅为50.6%，发生在500 mg组；800 mg组的降幅则为43.4%。

　　与PCSK9水平的观察结果类似，在180天时，inclisiran 25 mg和100 mg组患者的LDL-C水平恢复到基线值；≥300 mg组患者的LDL-C水平依然降低。

　　单剂量研究结果确定了一系列inclisiran的最佳固定剂量，并证明inclisiran暴露量以剂量依赖性方式增加。

　　多剂量阶段安全性分析显示，inclisiran总体耐受性良好，所有组受试者的不良事件均一致。头痛（18%）、背痛（5%）、腹泻（5%）和鼻咽炎（12%）为最常见的不良反应，严重程度为轻-中度。与其他剂量及未进行他汀类药物治疗的受试者相比，300 mg/月组受试者的治疗-紧急不良反应（TEAE）发生率最低。总体而言，各治疗组的不良事件发生率无显著的系统性差异。

　　在多剂量阶段中，与安慰剂相比，所有Inclisiran组受试者在首次给药后第84天的PCSK9水平均显著降低（p<0.001），且降低幅度相似（71.8%-83.8%）；且在第196天时，PCSK9水平仍较基线降低。

　　在第84天时，与安慰剂对比，所有接受首剂inclisiran患者的LDL-C均较基线显著降低（45.1-59.7%，p<0.05），除外125 mg/周，为期4周组。每月给药300 mg组患者的LDL-C降幅最大（59.7%）。此外，与安慰剂组相比，在第196天时，所有inclisiran组患者的LDL-C水平仍降低。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：INCLISIRAN/LEQVIO是动脉粥样硬化领域中安全强化降脂的利器？

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