中国国家药监局（NMPA）公示显示，洛拉替尼（lorlatinib）片于4月29日在中国获批，用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。刚刚结束的2022年美国癌症研究学会（AACR）大会重磅更新了洛拉替尼Ⅲ期临床试验CROWN研究超36个月的随访数据，洛拉替尼超过三年的一线无进展生存期（PFS）及较高的颅内（IC）活性得到国内外广泛关注。
CROWN研究（NCT03052608）是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期研究，2017年5月至2019年2月期间，共计296例既往未经治疗的晚期ALK阳性 NSCLC患者被纳入其中。全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（100mg，QD；n=149）或克唑替尼治疗（250mg，BID；n=147），分层因素包括中枢神经系统（CNS）转移情况及种族。CROWN研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、以及客观缓解（OR）、颅内（IC）-OR、至颅内进展时间（IC-TTP）、缓解持续时间（DOR）、IC-DOR（全部经BICR）、安全性。并且，早在随访至18.3个月时，洛拉替尼就展现出一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的显著PFS获益和较高的IC疗效优势。
本次数据随访截止至2021年9月20日，针对洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的PFS随访分别持续了36.7个月 vs. 29.3个月。此时，尽管洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，但显著长于克唑替尼组，两组患者经BICR评估的中位PFS分别为：NR（95% CI, NR-NR) vs. 9.3个月（95% CI, 7.6-11.1)；与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了73%（HR=0.27；95% CI，0.18-0.39）。这一结果与研究者评估的PFS相一致，两组分别为NR（95% CI，NR-NR) vs. 9.1个月（95% CI，7.4-10.9个月)（HR=0.19；95% CI，0.131-0.274）。
与此同时，无论患者基线伴或未伴脑转移（BMs），洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组更优的PFS获益。值得注意的是，与克唑替尼相比，洛拉替尼在BMs患者中的优势或更为显著，患者疾病进展风险显著下降了79%；在无BMs患者中，这一比例为71%。CROWN研究中，洛拉替尼组分别有37例vs. 112例患者伴 vs. 未伴BMs；这一比例与克唑替尼组高度吻合（克唑替尼组分别为37例 vs. 108例）。无论患者基线伴或未伴BMs，与克唑替尼相比，洛拉替尼均显著改善了患者的OR、IC-OR、DOR、IC-DOR。而对于基线存在≥1个可测量BMs灶的患者，洛拉替尼更是实力碾压克唑替尼，二者经BICR评估的IC客观缓解率（ORR）分别为83.3% vs. 23.3%；完全缓解（CR）率分别为72.2% vs. 7.7%。
经BICR评估，洛拉替尼治疗意向治疗人群（ITT）以及伴[HR=0.10（95% CI, 0.037-0.268）]或未伴[HR=0.02（95% CI, 0.002-0.14）]BMs患者的IC-TTP均优于克唑替尼。基线伴BMs亚组患者经洛拉替尼治疗后，仅有8/37例出现IC进展；反观基线未伴BMs亚组患者，仅1/112例出现IC进展，比例不足1%，这进一步表明洛拉替尼对于ALK阳性 NSCLC患者的脑部具有保护作用，能够预防脑转移的发生。
洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的整体不良事件（AEs）发生率相似（100% vs 98.6%）。虽然全因3-4级AEs发生率洛拉替尼组略高于克唑替尼组，分别为75.8% vs. 57.0%；但洛拉替尼组和克唑替尼组因AEs导致永久停药的比例十分接近，分别为7.4% vs. 9.9%。
在长期随访过程中，洛拉替尼组并未出现新的安全性信号，其3/4级AEs主要为血脂水平改变，如高胆固醇血症和高甘油三酯血症；仅20.8%患者发生治疗相关认知影响，且多数（27/31例）为1/2级，此外常见AE还包括水肿，体重增加，周围神经病变等，未观察到4级事件。自期中分析后，Ⅲ期CROWN研究又经历了额外约18个月的随访，结果显示，与克唑替尼相比，洛拉替尼治疗ALK阳性NSCLC持续显示出更优的整体及IC疗效。
与克唑替尼相比，洛拉替尼经BICR评估的PFS更长；洛拉替尼组3年PFS率为63.5%，对比克唑替尼组的18.9%，提高了3倍以上。洛拉替尼组至IC进展时间长于克唑替尼组。与克唑替尼相比，洛拉替尼在基线伴或未伴BMs患者中均观察到疗效获益。洛拉替尼组基线未伴BMs的112例患者中，仅1例患者出现IC进展，这表明洛拉替尼具有预防BMs发生的作用。在长期随访过程中，未观察到新的安全性信号。CROWN的最新长期数据证实，洛拉替尼治疗初治ALK阳性 NSCLC患者的疗效优于克唑替尼，并支持洛拉替尼用于基线伴或未伴BMs的ALK阳性 NSCLC患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)一线治疗ALK阳性晚期肺癌亚裔患者数据优异？
添加康必行顾问，想问就问
