2019年1月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了非小细胞肺癌临床实践指南2019.V3版，首次更新了对神经营养因子受体络氨酸激酶（NTRK）基因检测和相应靶向药治疗的推荐。2018年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准TRK抑制剂拉罗替尼上市，用于治疗所有携带NTRK基因融合的成人或儿童局部晚期或转移性实体瘤患者。这使得拉罗替尼成为FDA历史上第二个具有跨瘤种适应症的药物。

　　NTRK基因编码的是一类名为原肌球蛋白相关激酶（TRK）的神经生长因子受体，包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码。TRK激酶被认为与神经元细胞的生长、分化、凋亡等相关。当NTRK基因突变时，TRK不再受到神经生长因子配体的调节和控制，因而具有致癌的风险。NTRK基因作为肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌、肉瘤的驱动基因推动肿瘤的发生发展。

　　在拉罗替尼上市之初，超高的治疗有效率（客观缓解率）和基于生物标志物的跨瘤种适应症使其在媒体的宣传中被神化为“广谱神药”。但能治的瘤种多（含NTRK突变的瘤种多）不代表受益患者多。根据既往的研究，常见肿瘤的NTRK融合突变率很低，常见的肺癌、肠癌突变率仅为0.2%~3%。NTRK融合仅在某些罕见肿瘤中所占比例较高，如唾液腺癌、分泌型乳腺癌、先天性纤维肉瘤、先天性中胚层肾癌等。这也意味着真正能从拉罗替尼治疗中获益的患者数量并不多。

　　非小细胞肺癌的肿瘤靶向治疗发展的最成熟。在NCCN指南中，具有用药指导意义的基因突变已有9种：EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET以及NTRK。NTRK基因突变与其他基因突变相比更罕见，但同时对应的靶向治疗也更有效。在非小细胞肺癌中，仅有0.2%的患者存在NTRK基因融合。与常见的EGFR突变（30%~40%）和ALK突变（5%~7%）相比，NTRK突变极为罕见，这意味着患者盲试拉罗替尼获益的可能性也极低。

　　另一方面，NTRK突变患者接受拉罗替尼治疗的疗效却非常可观。在既往三项临床研究中，共有55例患者接受拉罗替尼治疗，客观缓解率达80%（完全缓解16%、部分缓解64%）、疾病控制率达89%。中位无进展生存期为28.3个月。结合最新公布的临床数据，拉罗替尼对15种（含NTRK突变）肿瘤的客观缓解率均达到了80%以上。尽管不具有可比性，但参考EGFR突变患者接受标准治疗的客观缓解率（厄洛替尼：65%；吉非替尼：50%）和中位无进展生存期（厄洛替尼：10.4个月；吉非替尼：10.9个月）不难发现，拉罗替尼治疗NTRK突变非小细胞肺癌患者的疗效确实有了大幅的提升。

　　拉罗替尼怎么用

　　简而言之，患者可以在确认NTRK突变后的任何时刻选择接受拉罗替尼治疗。根据最新版的NCCN非小细胞肺癌指南，患者优先考虑的检测仍只有EGFR和ALK两种。NTRK通常不会单独检测，而是被包含在基因检测套餐中。患者可在购买检测服务前和供应商确认套餐中是否包含NTRK基因。如果患者在接受常规治疗之前确认NTRK基因融合，那患者既可以优先考虑拉罗替尼治疗，也可以先忽略NTRK基因融合接受常规治疗，在治疗失败后选择拉罗替尼。如果是在常规治疗进行中时确认NTRK基因融合，患者可以在当前治疗结束后或直接中断当前治疗开始使用拉罗替尼，不再需要等到疾病发生进展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拉罗替尼/拉克替尼(LAROTRECTINIB)对TRK融合阳性脑胶质瘤有积极疗效？

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