结直肠癌（CRC）是全球第三大最常见的癌症。大约一半的CRC患者会发生远处转移，他们中的大多数最终因转移性结直肠癌（mCRC）而死亡。BRAF抑制剂（BRAFi，如康奈非尼）是靶向BRAF突变的抗肿瘤药物。在美国和欧洲，康奈非尼联合西妥昔单抗获批用于治疗经治的BRAF V600E突变mCRC成人患者。BEACON研究探索了康奈非尼联合西妥昔单抗（两联组）用于BRAF突变mCRC的疗效与安全性，对照组为化疗联合西妥昔单抗。研究结果显示，两联组OS为9.3个月，对照组OS为5.9，两联组的死亡风险相比对照组降低了39%（风险比为0.61，95%CI[0.48,0.77]）。

　　两联组的皮肤毒性相比对照组还有明显减轻，痤疮样皮疹的发生率为29%vs.39%。并且两联组几乎没有严重皮肤毒性的相关报告，≥3级痤疮样皮疹的发生率低于1%，而对照组为3%5。也就是说西妥昔单抗联合康奈非尼给BRAF突变mCRC患者带来疗效的同时，西妥昔单抗相关皮肤不良反应也减轻了。

　　当康奈非尼联合西妥昔单抗治疗BRAF突变mCRC时，康奈非尼引起的ERK异常磷酸化和随后的细胞增殖降低了西妥昔单抗对角质细胞的细胞毒性作用。所以BEACON研究中康奈非尼联合西妥昔单抗组皮肤毒性减轻可能正是基于这一机制。

　　最后，添加MEK抑制剂可以限制BRAFi对ERK通路的异常激活和随后的皮肤细胞增殖。在BEACON研究的比美替尼联合康奈非尼和西妥昔单抗组（三联组）中进一步添加了靶向MEK的比美替尼。结果发现与两联组相比，三联组又使西妥昔单抗相关皮肤毒性增加了，痤疮样皮疹的发生率为49%，≥3级痤疮样皮疹的发生率为2%，均高于两联组。

　　综上所述，这些结果从分子机制的角度解释了为什么西妥昔单抗联合康奈非尼给BRAF突变mCRC患者带来疗效的同时，西妥昔单抗相关皮肤不良反应也会减轻。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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