HER2靶向药物的出现改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗，但仍有部分乳腺癌患者在经过多种HER2靶向药物治疗后仍然出现了疾病进展，这时患者的治疗选择就十分有限。最近出现的高度选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼（Tucatinib）给这些患者带来了新的希望，有望延长患者的生存期。研究发表在《New England Journal of Medicine》杂志上。
图卡替尼是一种有效的，选择性ATP竞争性口服给药的HER2小分子抑制剂。对于纯化的HER2酶，图卡替尼具有纳摩尔活性，并且在基于细胞的测定中，HER2对表皮生长因子受体（EGFR）的选择性约为500倍。相对于EGFR,它选择性地抑制受体酪氨酸激酶HER2.在HER2过表达的细胞系中，它阻断HER2及其下游效应子Akt的增殖和磷酸化。相反，在EGFR过表达细胞系中，它弱抑制磷酸化和增殖，证明图卡替尼可能具有阻断HER2信号传导而不会引起EGFR抑制毒性的潜力。
一项名为HER2CLIMB的国际试验中，从15个国家155家医院入组HER2阳性乳腺癌既往经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后仍然发生远处转移（包括脑转移）患者612例，按2∶1的比例随机分入两组：其中410例接受图卡替尼＋曲妥珠单抗＋卡培他滨，其余202例接受安慰剂＋曲妥珠单抗＋卡培他滨。主要研究终点为首批480例随机入组患者的无进展生存。次要研究终点为全部612例患者的总生存、291例脑转移患者的无进展生存、客观缓解率和安全性。
结果发现，图卡替尼组和对照组的1年无进展生存率分别为33.1%和12.3%，图卡替尼组出现疾病进展或死亡的风险降低了46%（HR 0.54, 95%CI 0.42-0.71; P<0.001）；两组的中位无进展生存期分别为7.8个月和5.6个月。
图卡替尼组和对照组的2年总生存率分别为44.9%和26.6%，图卡替尼组的死亡风险降低了34%（0.66, 0.50-0.88; P=0.005）；两组的中位总生存期分别为21.9个月和17.4个月。在47%的脑转移患者中，两组的1年无进展生存率分别为24.9%和0%，图卡替尼组出现疾病进展或死亡的风险降低了52%（0.48, 0.34-0.69; P<0.001）；中位无进展生存期分别为7.6个月和5.4个月。在治疗的安全性上，图卡替尼组发生率最高的不良事件包括腹泻、手足综合征、恶心、疲劳、呕吐。图卡替尼联合组与安慰剂联合组相比，腹泻、转氨酶升高≥3级的发生率较高。
该研究结果表明，对于多种HER2靶向药物治疗失败的HER2阳性乳腺癌转移患者，曲妥珠单抗＋卡培他滨＋图卡替尼与曲妥珠单抗＋卡培他滨＋安慰剂相比，无进展生存和总生存结果显着较好；即使是在已经出现脑转移的患者之中，无进展生存期也能够有所延长。虽然图卡替尼治疗期间可能出现腹泻和转氨酶升高的不良反应，但同时发表的评论指出，这一药物的安全性已经十分出色。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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