与标准挽救化疗相比，FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂吉列替尼(GILT)可提高伴FLT3突变(FLT3mut+)的复发性/难治性（R/R）急性髓系白血病(AML)的存活率；然而，疾病复发很常见，长期存活率仍然很低。FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)与诱导细胞凋亡的药物联合应用已显示出较强的针对FLT3mut+克隆细胞的合成致死性、细胞毒性，这可能会延缓或防止耐药的产生。下面介绍了一项正在进行吉列替尼联合B淋巴细胞瘤-2（BCL-2）抑制剂维奈托克治疗R/R FLT3mut+AML患者的多中心开放标签1b期研究(NCT03625505)。

　　既往接受过至少1种治疗方案、ECOG评分0~2分的R/R AML患者是合格的，扩展队列选择的是FLT3mut+R/R AML患者。患者在接受3天的维奈托克递增之后，以2期研究推荐的剂量(RP2D)—维奈托克400 mg/天联合吉列替尼120 mg/天治疗，每28天为一个周期。既往接受过吉列替尼治疗的患者被排除在扩展队列之外，没有一例纳入剂量递增试验；既往接受过维奈托克或其他FLT3抑制剂治疗的患者可以入组；允许患者同时使用中等或较强剂量的CYP3A4抑制剂。为了管理不良事件(AEs)，允许中断维奈托克或同时中断两种药物，随后的治疗周期可以进行剂量调整，以最大限度地减少骨髓抑制或其他药物相关的AEs。主要终点为修改的复合完全缓解(mCRC；完全缓解[CR]+CR伴血小板不完全恢复[CRp]+CR伴不完全血细胞恢复[CRi])+形态学无白血病细胞状态(MLFS)。治疗反应根据急性髓系白血病(AML)国际工作组(IWG)标准(采用ADMIRAL研究中提出的CRi标准)进行分级，以与吉列替尼研发中使用的复合CR(CRc)进行比较。所有反应的定义均与IWG一致。次要终点包括CR和部分血液学恢复(CRh)以及mCRC反应持续时间(DOR)。　　截止到2020年4月15日，39例R/R患者(仅ITD突变，n=32；仅TKD突变，n=5；TKD和ITD双突变，n=2)以2期推荐剂量治疗。中位年龄63岁(范围23-85岁)，大多数(87.2%)患者的ECOG评分为1~2。大多数(n=29，74.4%)患者既往接受过2种及以上方案的治疗，包括≥1种FLT3 TKI(n=25，64.1%；米多妥林n=19；索拉非尼n=5；克瑞拉尼n=1)的治疗。12例(30.8%)接受过干细胞移植(SCT)；3例(7.7%)接受过维奈托克治疗。

　　37例(94.9%)发生≥3级治疗相关的不良反应(TEAE)，28例(71.8%)发生严重不良反应。在>20%的患者中，超过20%的患者发生的3/4级非血液学治疗相关不良反应是发热性中性粒细胞减少症(48.7%)。4例(10.3%)发生致命性AE，包括结肠炎、疾病进展、多器官衰竭和支气管肺曲霉菌病(均为1例)。因不良反应导致维奈托克和吉列替尼中断的患者分别有19例(48.7%)和18例(46.2%)，因不良反应导致维奈托克和吉列替尼剂量减少的患者分别有2例(5.1%)。因不良反应而停止使用维奈托克和吉列替尼的患者分别有6例(15.4%)和5例(12.8%)。

　　83.8%的患者(n=31/37)达到了mCRc。所有患者的中位随访时间为2.9(范围0.8−11.0)个月，中位无进展生存时间为5.1(95%可信区间：2.8，8.3)个月，但对大量新近入选的患者的短期随访因行政审查而受到限制；中位疗效持续时间尚未达到。8例(21.6%)伴ITD突变的患者均进行了SCT。7例(18.9%)患者达到了CR+CRH。

　　在本扩展队列研究中，维奈托克联合吉列替尼对经过多重治疗的FLT3mut+AML患者获得了非常高的骨髓和外周血原始细胞清除率和mCRc率(84%)，其中大多数患者既往接受过FLT3 TKI治疗。使用的反应评估标准类似，本研究的高mCRc率表明，与单药吉列替尼相比，维奈托克联合吉列替尼的抗白血病活性要强得多。治疗中血细胞减少是突出的，但可以通过剂量中断/剂量调整来控制。非血液学毒性反应是适度的，患者联合用药的耐受性良好。

　　已有临床前研究报道在FLT3突变的AML中FLT3抑制剂与BCL2抑制剂呈现良好的协同治疗效果。这一项Ib临床试验中，采用吉列替尼+维奈托克对FLT3突变R/R AML患者进行治疗，结果显示37例R/R-AML患者中有31例达到了mCRc（mCRc率达到84%），中位无进展生存期达到5.1月，这显示了与单药吉列替尼相比，联合方案在FLT3mut+R/R-AML患者中显示出更好的疗效，为后续桥接移植创造更多时间和机会。联合方案的主要血液学不良反应为血细胞减少，但可以通过停药或调整剂量来控制副反应，表明该联合方案具有较好的安全性。未来还需要进一步的II期/III期临床试验来支持该联合方案的可行性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)有效改善了急性髓系白血病患者的无复发生存率？

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