曲美替尼Trametinib是一个激酶抑制剂，可逆性抑制丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（MEK1）和MEK2的活性。Trametinib和达拉菲尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中不同的酪氨酸激酶。联合使用与任一药物单独使用相比，对BRAFV600突变阳性黑色素瘤细胞株在体外有更大抑制作用，对BRAFV600突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长抑制作用更强。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节器，它促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路的相关成员激活，其中包括MEK1和MEK2。Trametinib在体外和体外抑制BRAF V600突变阳性黑色素瘤细胞生长。

　　《新英格兰医学杂志》发文，表明经过一年的双靶术后辅助治疗，不仅能延缓复发且增加长期无复发患者比例，随访5年后中位无复发生存(RFS)仍未达到，一半的患者无复发，且不会带来长期毒副作用。COMBI-AD研究证明了达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗III期可切除的BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的疗效和安全性。

　　COMBI-AD研究入组870名已手术切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的患者，随机分为双靶治疗和对照组，治疗组（438例）接受1年口服达拉非尼（150mg，每日2次）联合曲美替尼（2mg，每日1次），对照组（432例）接受两个匹配的安慰剂。主要终点是无复发生存（RFS）。达拉非尼联合曲美替尼中位随访时间60个月，最后一名患者在2015年12月接受了最后一剂双靶或安慰剂。

　　达拉非尼联合曲美替尼组5年RFS率为52%（95%CI,48%-58%)，安慰剂组5年RFS率为36%（95%CI,32%-41%）,结合3年和4年的RFS率来看，预示获益已经进入平台期。从中位RFS方面，双靶治疗组尚未达到NR(95%CI,47.9 to NR)，而安慰剂组为16.6个月（95%CI,12.7 to 22.1），双靶治疗组相对于安慰剂可将复发或死亡风险降低49%(hazard ratio为0.51，95%CI,0.42-0.61)。而且在所有亚组中双靶治疗组均显示RFS获益。

　　在III期临床研究COMBI-AD的5年分析中，对于III期已切除BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者，1年的达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗带来长期无复发生存、持久的无远处转移且无明显的长期毒副作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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