BRAF激酶抑制剂（BRAFi）单药治疗或联合MEK抑制剂治疗是晚期黑色素瘤的标准治疗方案（SOC）。BRAF突变在新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)患者中较为少见，但在复发/难治性多发性骨髓瘤患者（RRMM）中的发生率高达8%，且髓外累及和不良预后相关。近期，BLOOD期刊上发表了一项前瞻性、多中心Ⅱ期临床研究(GMMG-BIRMA)，分析了康奈非尼（encorafenib,BRAF抑制剂）联合比美替尼（binimetinib,MEK抑制剂）治疗伴有BRAFV600E突变的RRMM患者的疗效和安全性。

　　入组标准为通过特异性抗体免疫组化和DNA测序确认一半以上MM细胞存在BRAFV600E突变的MM患者，且既往至少接受过2线治疗（包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂）。在德国的学术MM中心共招募12例患者。所有患者均接受了多种疗法，既往治疗的中位线数为5（范围2~14）。所有患者均对蛋白酶体抑制剂(PIs)治疗无效，11/12（92%）例患者对免疫调节剂(IMiDs)治疗无效，4/12（33%）例患者对抗CD38抗体治疗无效。

　　疗效分析

　　客观缓解率（ORR）作为该研究的主要疗效终点，达到了83.3%，10/12例患者至少达到了部分缓解（PR）。6例患者（50%）至少达到了非常好的部分缓解（VGPR），2例患者（17%）达到了接近完全缓解（nCR），1例患者达到完全缓解（8%）。95%置信下限(95%CI)为56.4%，这明显超过ORR≤20%的原假设，P<0.001。所有缓解患者均在第1个治疗周期内出现客观缓解。

　　中位持续缓解时间(mDOR)为4.8个月（95%CI 2.76，NA）。数据库锁定时仍有1例患者在接受其第10个月的治疗。数据提交时，对该患者30个月的随访证实其持续为PR状态。另1例患者（P12）在特定临床疗程后仍在接受治疗：在第一个治疗周期内达到PR，由于感染导致疾病进展而中断治疗，因此该患者退出研究。但在2个月后重新开始联合抑制剂的治疗，患者继续接受了另外的为期32个月的治疗，PR为其二次缓解的最佳状态。二次缓解及其持续时间未包括在该研究的正式疗效分析中。

　　中位无进展生存（PFS）达到5.6个月（95%CI 3.4~11.3）。Kaplan-Meier分析预计12个月的PFS为17%（95%CI 0%~43%）。考虑到所有可用数据，12例患者中有4例继续接受BRAFi/MEKi联合治疗12个月或更长时间。中位总体生存（OS）尚未达到，12个月OS为66%（95%CI 38%~93%），24个月OS为55%（95%CI 25%~85%）。

　　安全性分析

　　共发生111次不良事件（AEs），最常见的器官相关AEs是眼部疾病（15.3%），具体为伴有视力模糊、视力障碍或视网膜下积液等；剂量调整后，这些症状均可在几天内逆转。胃肠道相关AEs事件占14.4%，感染相关AEs占6.8%。其他药物相关AEs（n>4）主要为高血压（n=6）和肌酐升高（n=5）。只有10.1%的AEs为3/4级（CTCAE标准）。

　　剂量调整和治疗暂时中断导致每位患者的中位药物暴露量约为起始剂量的70%。尽管治疗暂时中断或剂量减少的例数较多，但其中大部分发生于治疗早期，因而整体治疗易于管理且仅为暂时中断。需要强调的是，药物相关AEs均未导致永久性的治疗中断。

　　GMMG-BIRMA研究是证明BRAFi/MEKi联合疗法在伴BRAFV600E突变RRMM患者中具有显著抗骨髓瘤活性的前瞻性临床试验。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：康奈非尼(ENCORAFENIB)的作用机制与药物相互作用

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