塞利尼索选择性作用于XPO1靶点，与其在第528位半胱氨酸处形成共价、缓慢可逆的结合物，抑制含有NES（亮氨酸）序列的货物蛋白的核输出，纠正肿瘤细胞中货物蛋白的异常定位，使其发挥正常的功能和活性。塞利尼索通过上调细胞核内肿瘤抑制蛋白水平，使其发挥抗肿瘤活性；通过抑制肿瘤蛋白mRNA的翻译，下调细胞质内致癌蛋白的水平，诱导肿瘤细胞凋亡；通过促进糖皮质激素受体的表达，并增强其转录活性来共同抑制肿瘤的发生与发展。
TP53是大B细胞淋巴瘤（LBCL）中最常发生改变的基因之一。TP53突变的LBCL患者接受R-CHOP治疗预后不良，即使联合自体造血干细胞移植（ASCT）或CD19 CAR-T治疗仍然无法获得较好的生存。此外，TP53突变发生率在复发难治性（R/R）及治疗耐药相关的LBCL患者中更高。一项临床研究证明塞利尼索联合R-GDP/R-ICE对R/R LBCL有效，临床前研究显示塞利尼索可以抑制TP53突变的肿瘤细胞。
研究汇总分析了自2021年11月起在上海交通大学医学院附属瑞金医院接受塞利尼索+R-GDP/R-ICE治疗的TP53改变（包括TP53突变和/或缺失）的R/R LBCL患者。患者口服塞利尼索（40mg，d1,8,15）联合R-GDP（R375mg/m2 d0，吉西他滨1g/m2×d1，顺铂25mg/m2 d1-d3，地塞米松40mg d1-d4)或R-ICE（R375mg/m2 d0，异环磷酰胺1.5g/m2×3d，卡铂（AUC 5）和依托泊苷100mg/m2×3d）方案进行治疗，每3周为一个周期。每3个周期根据Lugano 2014标准评估客观缓解率（ORR），不良事件（AE）根据NCI CTCAE 5.0进行评定。
共有11例患者接受了至少3个周期的塞利尼索+R-GDP/R-ICE治疗。中位年龄为63岁（18-77岁），7例（63.6%）为男性，5例（45.5%）为III-IV期患者，63.6%的患者IPI评分为中高危。中位既往治疗线数为2（1-4）。9例患者为末线难治。其中7例患者为TP53突变，3例患者TP53突变及缺失，1例患者TP53缺失。截至2022年11月，患者接受塞利尼索+R-GDP/R-ICE方案治疗的中位治疗周期为6（3-6）。4例患者仍在接受治疗，1例患者完全缓解（CR）后接受了ASCT，4例患者部分缓解（PR）后接受了CAR-T或双特异性抗体治疗。中期评价的ORR和CR率分为100%和18%，治疗结束时的ORR和CR率分别为82%和27%。
最常见的治疗相关不良事件均为1级或2级，包括恶心（81.8%）、疲劳（81.8%）和厌食（27.3%），最常见的3级或4级不良事件为血液毒性，包括中性粒细胞减少（63.6%）、血小板减少（45.5%）、贫血（9.0%）。2例患者在接受中期评估时为PR，因胃肠道毒性停止治疗1个月后病情进展，后继续接受之前的方案（分别是S-RGDP和S-RICE方案）。
综上所述，塞利尼索作为一种全新作用机制的药物，塞利尼索有望成为淋巴瘤治疗的重要药物选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞利尼索/希维奥(SELINEXOR)用于弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效如何？
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