塞利尼索选择性作用于XPO1靶点，与其在第528位半胱氨酸处形成共价、缓慢可逆的结合物，抑制含有NES（亮氨酸）序列的货物蛋白的核输出，纠正肿瘤细胞中货物蛋白的异常定位，使其发挥正常的功能和活性。塞利尼索抑制的货物蛋白包括：TSP，如p53、FOXO3a、IκB、pRb、p73、p21、p27等；与eIF4E结合的致癌蛋白mRNA，如c-myc、cyclin D、bcl-2、bcl-6、MDM2等。塞利尼索核心作用机制：通过上调细胞核内肿瘤抑制蛋白水平，使其发挥抗肿瘤活性；通过抑制肿瘤蛋白mRNA的翻译，下调细胞质内致癌蛋白的水平，诱导肿瘤细胞凋亡；通过促进糖皮质激素受体的表达，并增强其转录活性来共同抑制肿瘤的发生与发展。多项研究表明塞利尼索与多种药物联合可发挥协同增效的作用，如化疗、蛋白酶体抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、bcl-2抑制剂、免疫检查点抑制剂等。

　　临床研究数据显示，塞利尼索单药、联合方案在MM、淋巴瘤、急性髓系白血病（AML）等血液肿瘤中显示出较好的疗效和耐受性，提高了患者的缓解率，延长了生存，降低了疾病进展和死亡风险。

　　1、MM

　　塞利尼索联合方案被国内外指南推荐用于复发难治MM，且在我国被获批准应用于复发难治MM的治疗。根据塞利尼索研究中的各个亚组数据分析，合并高危细胞遗传学因素、首次复发、来那度胺难治、肾功能不全、老年等因素的MM患者具有较好的临床获益。

　　2、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

　　美国FDA批准塞利尼索应用于至少接受2线系统性治疗后的复发或难治DLBCL（非特指型）成年患者，其中包括由滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。塞利尼索可显著增强非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞表面CD20的表达，同时发现塞利尼索与CHOP方案联合，具有显著协同作用。多项临床前及临床数据显示，塞利尼索与化疗药物、BTK抑制剂和程序性死亡受体1（PD-1）／程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂等均有协同增效作用，因此可与多种方案联合为患者带来临床获益。塞利尼索可较快降低肿瘤负荷，尤其是GCB亚型DLBCL获益明显。塞利尼索对于EB病毒阳性、中枢神经系统淋巴瘤、TP53突变、双／三打击淋巴瘤等也表现出一定的临床疗效。国内外目前正在进行以塞利尼索为基础联合化疗或无化疗方案的探索。

　　3、AML

　　塞利尼索的临床前研究显示，特异性抗白血病活性且具有与化疗药物、去甲基化药物、bcl-2抑制剂、FLT3抑制剂等协同增效及克服耐药的作用。塞利尼索能为伴NPM1、FLT3、TP53、SF3B1基因突变的AML患者带来临床获益。塞利尼索（60mg，1次／周）用于中高危AML患者异基因移植后的维持治疗也进行了探索，中位无进展生存时间达775d。塞利尼索在AML领域中仍需更多的探索，如移植前后的应用、最佳联合方案及剂量等。

　　塞利尼索口服给药后达峰浓度时间为2～4h。塞利尼索在实现靶点占有后能缓慢持续抑制XPO1达48h。塞利尼索显著抑制原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）小鼠肿瘤生长并延长其存活。塞利尼索主要通过肝脏代谢，肝胆消除，消除半衰期为6～8h，轻度肝损害对塞利尼索药代动力学的影响不具有临床意义，在13例中重度肝损害患者中未观察到塞利尼索的药代动力学发生显著变化。肾脏并不是主要的消除途径，对于肾功能不全的患者无需调整剂量。塞利尼索主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）、多种UDP-葡糖苷酸转移酶（UGT）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）代谢。群体药代动力学数据评价了联合用药对塞利尼索暴露量的影响，发现CYP3A4弱、中和强效抑制剂，CYP3A4诱导剂，CYP2D6抑制剂，CYP2C8抑制剂，质子泵抑制剂（PPI），H2受体阻滞剂和地塞米松的联合使用并不影响塞利尼索的药代动力学数据。因此，与上述药物联合使用并不会影响塞利尼索的暴露量，无需调整剂量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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