氘可来昔替尼是一种具有独特作用机制的口服、选择性酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂，也是一类新的小分子药物代表。氘可来昔替尼通过选择性靶向TYK 2抑制IL-23、IL-12和IFN的信号传导，而这些细胞因子都是参与多种免疫介导疾病发病机制的关键细胞因子。氘可来昔替尼通过与TYK 2的调节结构域结合实现高度选择性，促成对TYK 2及其下游功能的变构抑制。在生理浓度范围内，氘可来昔替尼选择性地抑制TYK 2；且在治疗剂量下，氘可来昔替尼不会抑制JAK 1、JAK 2或JAK 3。

　　氘可来昔替尼已被FDA批准用于治疗适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者，是目前全球唯一获批的TYK 2抑制剂。此外，包括中国在内的多个国家或地区也正在就氘可来昔替尼的上市申请进行监管审查。

　　AK抑制剂的安全性一直引起广泛关注，2019年FDA对JAK抑制剂托法替布加上安全黑框警告：临床中类风湿关节炎患者使用托法替布可能出现肺栓塞及死亡的风险。还有前期乌帕替尼治疗特应性皮炎的上市申请由于严重安全危机而遭FDA推迟。

　　JAK家族共有JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2四种，当前已上市的JAK抑制剂有托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、非洛替尼，以上都是属于JAK1，JAK2和JAK3具有广泛活性的三种蛋白，经试验研究容易增加患者出现严重感染、恶性肿瘤和血栓等严重不良反应的风险。

　　氘可来昔替尼是一种Tyk2抑制剂，能够介导白介素23、白介素12和I型干扰素信号传导的细胞内信号激酶。氘可来昔替尼可以与Tyk2的调节性结构域结合，锁定Tyk2在是活的状态，达到抑制Tyk2活性的作用。这一创新性的研究可以使氘可来昔替尼避免抑制其他三种蛋白，在银屑病口服新药氘可来昔替尼药效突出的前提下保证安全性。

　　银屑病口服新药氘可来昔替尼的III期临床共计1600名中重度银屑病患者，以PDE4抑制剂阿普斯特和安慰剂进行试验对照。结果显示:

　　16周时，氘可来昔替尼组达到PASI 75（银屑病面积和严重程度指数改善75%）的有58.7%和53.6%，阿普斯特组有35.1%和40.2%。安慰剂组仅有12.7%和9.4%；

　　24周时，氘可来昔替尼组达到PASI 75（银屑病面积和严重程度指数改善75%）的有69%和59.3%，阿普斯特组有38.1%和37.8%。

　　根据以上数据，氘可来昔替尼组在治疗银屑病的表现显著优于阿普斯特组和安慰剂组，且试验结束的随访显示产国80%的患者在使用氘可来昔替尼治疗银屑病52周后缓解仍持续维持。

　　安全性方面：氘可来昔替尼相比于阿普斯特组和安慰剂组出现因不良事件退组的的概率较低。也没有发现患者出现与JAK抑制剂有关的不良反应。

　　评估口服选择性酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂氘可来昔替尼在活动性银屑病关节炎(PsA)患者中的疗效和安全性。在这项双盲II期试验中，203名PsA患者以1:1:1的比例随机分配至安慰剂组、氘可来昔替尼6 mg每天一次或12 mg每天一次组。主要终点是在第16周时美国风湿病学会20(ACR-20)的反应，还评估次要终点和其他探索性终点指标。

　　结果：在第16周，与安慰剂(31.8%)相比，氘可来昔替尼6 mg每天一次(52.9%,p=0.0134)和12 mg每天一次(62.7%,p=0.0004)的ACR-20反应显著更高。两种氘可来昔替尼剂量均在健康评估问卷-残疾指数、36物理成分总结评分简表以及银屑病面积和严重性指数-75反应的多重控制次要终点方面，与安慰剂相比有显著改善(p≤0.05)。氘可来昔替尼治疗的多个探索性终点也有所改善。氘可来昔替尼治疗的患者最常见的不良事件(AE)(≥5%)是鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻窦炎、支气管炎、皮疹、头痛和腹泻。没有严重的AE，也没有发生带状疱疹、机会性感染和主要不良心血管事件，氘可来昔替尼治疗的实验室参数与安慰剂相比平均变化方面也不存在差异。

　　结论：使用选择性TYK2抑制剂氘可来昔替尼治疗具有良好的耐受性，并且在PsA患者的ACR-20、多重控制的次要终点和其他探索性疗效测量方面比安慰剂有更大的改善。有必要在较长时间内使用氘可来昔替尼进行更大规模的试验，以确认其在PsA中的安全性和益处。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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