神经纤维瘤（NF）包括神经纤维瘤1型（NF1）和神经纤维瘤2型（NF2），其中以NF1最为常见，占85%以上。1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1,NF1）是一种常染色体显性遗传病，患者以皮肤多发牛奶咖啡斑及神经纤维瘤为特征。研究显示，27%的NF1患者通过临床检查证实丛状神经纤维瘤。而影像学检查发现此类肿瘤的比例达50%以上。丛状神经纤维瘤是良性肿瘤，累及多个神经束。此类肿瘤多为先天存在，并在0-10岁发展速度最快。肿瘤可能压迫周围组织结构，产生多种并发症。且此类肿瘤有可能向恶性周围神经鞘瘤转化。由于肿瘤累及广泛，通过手术难以切除，且具有恶变风险，对患者造成严重威胁。
司美替尼是一种可口服的、选择性的、非竞争性的ATP活性的MEK1/2抑制剂，MEK这个靶点很多患者朋友从未听过，但其所在的MAPK通路是非常有名气的，参与了包括非小细胞肺癌在内的多种癌症的肿瘤发生。该通路由四种重要的激酶组成，形成上下游信号传递通路，分别是RAS—RAF—MEK---ERK。正常生理功能是可以促进细胞的生长、增殖、分化和迁移，但当该通路上基因发生突变而活化时，该通路会被异常持续激活，导致细胞增殖不受限，而形成肿瘤细胞，而我们各癌种中常见的KRAS、BRAF的突变就基于该通路。而MEK抑制剂可以通过阻断下游通路的方式阻断上游基因变异引起的异常活化，从而发挥抗肿瘤作用。KRAS在肺腺癌的发生率为20%-30%，BRAF在肺腺癌的发生率为2%-4%，MEK1在肺腺癌的发生率为0.6%。
NF1患者绝大多数是由NF1基因（17q11.2）的杂合突变导致，NF1基因编码神经纤维瘤蛋白，该蛋白对RAS/MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）通路进行负调控，帮助控制细胞生长、分化和存活。NF1基因突变可能导致RAS/MAPK信号途径功能异常（RAS通路过度激活），进而导致肿瘤的生长。selumetinib（司美替尼）是一种口服选择性MEK1/2激酶抑制剂，可抑制上述途径中的MEK酶（靶向抑制RAS通路），从而发挥抗肿瘤作用。
NF1患者中约有30~50%会发展为一种或多种丛状神经纤维瘤（Plexiform Neurofibromas,PN），这些丛状神经纤维瘤（PN）可引起疼痛、运动功能障碍和毁容等病症，此前尚无批准的治疗药物。
2020年4月10日，FDA批准MEK抑制剂Koselugo（Selumetinib，司美替尼）用于治疗2岁及以上的1型神经纤维瘤（NF1）儿童患者，具体适应证为：治疗携带NF1相关的有症状和或进行性、不能手术的丛状神经纤维瘤（PN）。这也是首个获得FDA批准治疗1型神经纤维瘤的靶向药物！
此次Selumetinib的获批，是基于基于一项由美国国家癌症研究所（NCI）赞助的、开放标签、多中心的单臂研究：SPRINT试验（NCT01362803），参与该试验的NF1儿童患者携带无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤（PN）。试验结果显示，Selumetinib的治疗使患者的总缓解率（ORR）达到66%，所有患者均达到部分缓解，且有82％的受试者持续缓解至少12个月。
该试验共纳入50例临床诊断为1型神经纤维瘤（NF1），存在不能手术的丛状神经纤维瘤（PN）且可吞咽完整胶囊的2-18岁儿童患者。接受推荐剂量（每天两次口服selumetinib 25 mg/m2，直到疾病进展或出现不可接受的不良反应），主要研究终点NCI评估的总体缓解率（ORR），定义为在3~6个月的后续MRI检查中经MRI确认肿瘤体积缩小≥20％的患者所占的百分比。
研究结果显示，在50名患儿中，共计37名（74%；95%CI，60～85）达到了部分缓解，35名（70%）达到了经证实的部分缓解，28名（56%）达到了持久缓解。本研究未到达中位持续缓解时间和中位无进展生存期。截至治疗开始3年后，无进展生存率为84%。
最常见的不良反应（占患者的40%以上）有呕吐、皮疹、腹痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、疲劳、肌肉骨骼疼痛、发烧、痤疮、口腔炎、头痛、甲沟炎和瘙痒。严重不良反应方面，Selumetinib司美替尼可引起心肌病，导致心力衰竭，表现为射血分数的下降及肌酸酐磷酸激酶升高；还可导致眼毒性，表现为视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离、视力障碍等。
这些研究结果证实抑制MEK是1型神经纤维瘤病相关肿瘤的合理治疗策略，Selumetinib可使大多数患儿的神经纤维瘤持续缩小，并产生了有临床意义的益处，根据Selumetinib的毒性水平和无累积毒性的情况，该药物可用于长期口服治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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