非戈替尼研发背景；类风湿关节炎(RA)是一种与炎症性疾病有关的慢性自身免疫性疾病，不仅会损伤关节，而且会损伤多种身体器官。近年来，RA的治疗靶点的研究得到了广泛的关注，如细胞因子、g蛋白偶联受体和激酶等。目前已有几种缓解疾病的抗风湿药物(DMARDs)被使用，但由于治疗效果不佳，且存在一些副作用，不适合长期使用。此后，一些生物制剂如依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗被引进。

　　虽然这些生物制剂表现出比合成药物更好的功效，但由于成本高、静脉输液管理有限等原因，它们的应用受到了限制。近年来，发现的新治疗靶点，如Janus激酶(JAK)/信号转换器和转录激活因子(STAT)信号通路，都与RA的发病有关。

　　辉瑞公司的tofacitinib是美国FDA批准的第一个口服类风湿性关节炎药物，被认为通过抑制Janus激酶(JAKs)显示其功效。虽然它对阿达木单抗和依那西普等生物药物治疗无效的患者表现出了显著的治疗效果，但也有一些严重的副作用。包括贫血、肝毒性、脂质水平升高等，其中一些可能是由JAK家族酶的非选择性抑制引起的。例如，贫血被认为是由抑制JAK2同工酶引起的。

　　由于tofacitinib是一种泛JAK抑制剂，可以抑制包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2在内的所有JAK同工酶，因此为了避免选择性不好造成的严重副作用，出现了对单一JAK同工酶选择性抑制剂的需求。在这四种同工酶中，JAK1作为治疗类风湿关节炎的选择性靶点受到关注，因为它能比其他同工酶更有效地控制与疾病症状相关的细胞因子的水平。JAK1选择性抑制剂的代表包括filgotinib、upadacitinib(ABT-494)、solcitinib(GSK2586184)、itacitinib(INCB039110)及PF-04965842。其中filgotinib是目前JAK1选择性最好的抑制剂候选药物，其II期结果证明了选择性抑制JAK1的概念。2016年开始的三期临床试验阶段性结果也显示了该药良好的选择性和安全性。

　　这一批准是基于3期FINCH和2期DARWIN临床试验的结果，研究共纳入3500例患者。

　　FINCH研究包括3项III期试验，均达到了其主要终点。与安慰剂或MTX相比，非戈替尼均能很好的达到ACR20/50/70的缓解指标，且所有单独ACR成分都表现出改善。

　　结果显示：

　　与安慰剂或MTX相比，非戈替尼治疗始终达到了ACR20/50/70的缓解指标，且在所有的ACR标准上都有所改善。

　　与安慰剂或MTX相比，第12和24周时，在接受200mg 非戈替尼联合MTX或其他常规合成的抗风湿药物治疗的患者中，获得较低疾病活动性和/或缓解（DAS28-CRP≤3.2和DAS28-CRP<2.6）的患者比例显著提高。

　　在对MTX反应不佳的患者中，与安慰剂+MTX相比，在第24周时，非戈替尼+MTX联合用药能显著抑制患者的结构性关节损伤的进展。

　　在一项3期临床研究（DARWIN）中，接受200mg 非戈替尼单药治疗或与MTX联合治疗的患者中，ACR20/50/70的应答可维持长达3年。

　　在广泛的患者群体（包括对生物制剂应答不足的患者）中，非戈替尼显示出临床改善、低疾病活动度、病情缓解的持久疗效。该药的上市，将为类风湿关节炎患者带来新的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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