骨髓纤维化（MF）是一种慢性骨髓增殖性肿瘤，以贫血、脾大、全身症状等为特征，其生存期比多种血液肿瘤性疾病更短。目前的常规治疗药物（如JAK抑制剂、免疫调节剂、促红细胞生成素、细胞毒性药物等）只能改善患者症状，无法阻止病情进展。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是唯一可能治愈MF的手段，但较高的移植相关死亡风险限制了其使用。希维奥是一种口服的核输出抑制剂。在非临床研究中，Selinexor通过阻断Exportin 1(XPO1)可逆地抑制肿瘤抑制蛋白(TSPs)、生长调节剂和致癌蛋白mRNA的核输出。Selinexor抑制XPO1导致TSPs在细胞核内积聚，c-myc和cyclinD1等几种癌蛋白减少，细胞周期阻滞，并导致癌细胞凋亡。Selinexor在多发性骨髓瘤细胞系和患者肿瘤样本以及小鼠异种移植模型中显示出体外促凋亡活性。
希维奥（Selinexor）是一款口服的选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），已有研究显示，希维奥在芦可替尼难治和不耐受的骨髓纤维化患者中凸显疗效。
近期，在血液界享有盛誉的、规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会美国血液学会（ASH）年会（2022年）上披露了一项希维奥相关的重要研究进展，希维奥是一种新型作用机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），可以引起肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化以及下调多种致癌蛋白在胞浆内的水平，在正常细胞不受影响的情况下可诱导大量实体和血液肿瘤细胞的凋亡。希维奥是一款被美国FDA批准的口服XPO1抑制剂，也是首款同时可用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的药物。基于其独特的作用机制，希维奥可与其他多个药物联用以提高疗效。
骨髓纤维化通常与JAK2、CALR或MPL基因突变相关，约40%的患者接受芦可替尼常规一线治疗的患者可实现脾脏体积缩小和症状负荷改善。然而，目前基于芦可替尼为代表的JAK抑制剂对于MF患者疗效仍然有限，且无法抑制疾病进展，中位生存期短。因此，对于这部分患者亟需探索全新治疗方案来延长生存时间，改善生存质量。
正在开展的一项多中心、开放性、I/II期研究(NCT04562389)正在评价希维奥联合芦可替尼在初治MF患者中的安全性和疗效。在28天为1周期的治疗中，评估了两种剂量水平的希维奥：40 mg和60 mg口服每周一次(QW)联合可替尼每日两次(BID)。对于恶心的预防，所有患者在每次希维奥给药前接受5-HT3拮抗剂，之后按需治疗。主要终点包括安全性、最大耐受剂量(MTD)、推荐II期剂量(RP2D)和初步疗效。次要终点包括脾脏缩小、症状缓解、贫血缓解和总生存期。
截至2022年7月，24例患者根据标准治疗每周至少接受一次口服40mg(n=11)或60mg(n=13)希维奥和每日两次的芦可替尼。中位年龄为64岁（44-77岁）。11例患者为原发性MF，6例为post-ET MF，7例为post-PV MF。DIPSS风险类别为中危-1（n=7）、中危-2（n=11）和高危（n=6）。
在脾脏缓解可评估的患者中，11/12例患者在第24周获得SVR35（92%），4/6例患者在第24周达到TSS50（67%）。在接受至少8周治疗的输血非依赖性患者中，基线Hgb＜10g/dL的患者，9/11例（81.8%）在末次随访时维持Hgb稳定（降低＜2g/dL）；总体人群中，13/23例（56.5%）在末次随访时维持Hgb稳定（降低＜2g/dL）。（注：详细数据见文末Poster）
最常见的治疗相关不良事件（TEAE）为恶心，50%为1级，仅观察到1例3级恶心。60 mg剂量水平发生2例4级血小板减少症；血小板减少症无临床相关性，未观察到出血事件。
总体来看，希维奥联合芦可替尼方案在骨髓纤维化患者中显示出可控的安全性和良好的治疗效果，可以给患者带来快速和持续的脾脏缓解，为初治骨髓纤维化患者的一线治疗提供了新的选择。这项临床研究的初步结果为我们提供了一种新的思路，希维奥是一款同类第一且同类唯一的口服选择性核输出蛋白抑制剂，与化疗作用机制不同，联合使用可起到协同增效的结果，临床数据表明联合芦可替尼方案后的疗效和安全性令人鼓舞，相信希维奥会成为这类患者治疗的新利器，为这部分患者带来新的治疗希望！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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