一组针对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行的III期CodeBreaK 200试验数据。数据显示中位随访17.7个月后，与多西他赛相比，索托拉西布显示出更长的无进展生存期。索托拉西布一年的无进展生存率可以达到24.8%，而多西他赛只有10.1%。索托拉西布的客观缓解率为28.1%，而多西他赛只有13.2%。索托拉西布的疾病控制率为82.5%，多西他赛只有60.3%。索托拉西布与多西他赛的总生存期没有差异。

　　这些临床试验数据显示了在治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌方面的进步，并证实了索托拉西布对KRAS G12C晚期/转移性非小细胞肺癌的作用。来自意大利米兰肿瘤学研究学院的Antonio Passaro博士表示不要将KRAS G12C抑制剂与EGFR或ALK抑制剂的数据进行比较，因为KRAS G12C突变是非小细胞肺癌新的治疗靶点，与已知的靶向药机制不同，KRAS G12C突变靶向的作用机制是将GTP酶蛋白锁定在非活性KRas-GDP状态。

　　索托拉西布是近40年研究后批准的第一款KRAS靶向药，也是唯一一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向药。

　　在CodeBreak101 1b期主研究的剂量探索中，KRAS G12C突变NSCLC（非小细胞肺癌）、CRC（结直肠癌）或其他实体瘤患者接受索托拉西布(960mg,QD)和RMC-4630联合治疗，在每周的第1天和第2天或第1天和第4天给予递增剂量水平100mg、140mg或200mg。主要终点为安全性/耐受性；次要终点包括根据RECIST1.1评估的客观缓解率（ORR）和药代动力学特点。

　　截至2022年1月17日，入组了21例既往接受过中位2线治疗（范围1-6）的患者，分别为11例NSCLC、6例CRC和4例其他实体瘤患者。10例患者(48%)既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗（8例使用索托拉西布，2例使用阿达格拉西布）。

　　在入组的11例NSCLC患者中，3例(27%)达到确认的部分缓解（PR），其中2例患者在数据截止时仍保持续缓解，7例（64%）达到疾病控制。在接受2个最高剂量（140mg，200mg）RMC-4630联合索托拉西布治疗的4例KRAS G12C抑制剂初治NSCLC患者中，3例（75%）达到确认的PR，4例全部（100%）达到疾病控制。1例NSCLC患者在既往索托拉西布治疗期间发生疾病进展，其在第24周达到未被确认的PR，但在第30周出现了疾病进展。

　　1例卵巢癌患者达到经证实的PR，肿瘤负荷降低了81%。6例CRC患者中的5例达到疾病控制，包括了1例肿瘤负荷降低26%的患者。药代动力学分析表明，索托拉西布和RMC4630的体内平均暴露量与单药治疗研究中观察到的分布一致，未观察到有临床意义的药物相互作用。

　　安全性方面，剂量爬坡可在未发生任何≥4级治疗相关不良反应（TRAE）中进行。71%的患者发生不同程度的TRAE：最常见的不良反应是外周和局部水肿（33%）、腹泻（29%）和疲乏（14%）。6例（29%）患者发生3级TRAE（腹泻2例；腹水、AST升高、结肠炎、呼吸困难、高血压、胸腔积液各1例）。2例患者的不良反应导致RMC-4630停药，1例患者不良反应导致RMC-4630和索托拉西布同时停药。

　　索托拉西布联合RMC-4630在KRAS G12C突变实体瘤患者中安全且可耐受。在KRAS G12C突变的NSCLC患者中观察到了有前景的临床活性，在既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者中最为明显。剂量爬坡的相关试验正在进行中，以进一步确定该联合治疗方案在KRAS G12C抑制剂初治和经治的NSCLC患者中的疗效和安全性。

　　索托拉西布是一种选择性、不可逆的KRAS G12C突变抑制剂，已证实作为单药治疗KRAS G12C突变实体瘤的临床活性。

　　2022ASCO公布的1/2期的CodeBreak100研究结果显示，索托拉西布单药治疗NSCLC患者的ORR为41%，mPFS为6.3个月，DCR为84%。同时，受体酪氨酸激酶(RTK)的基因组改变被确定为索托拉西布的常见耐药机制，突出了索托拉西布与上游RTK信号转导通路活性（如SHP2、SOS1）抑制剂联用的潜在作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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