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曲拉西利/科塞拉(Cosela/Trilaciclib)的作用机制是什么?在临床中的疗效怎样?

时间:2023-04-21 15:19 来源:医药数据 作者:康必行-小娟

  “杀敌一千,自损八百。”这句话用来形容化疗再贴切不过。如果有一种药物,可以让化疗只杀死癌症细胞,而不伤害正常细胞,就可以大大减轻患者的痛苦。让人期待的是,这样的药物有望在今年上市,造福广大患者!先声药业与G1 Therapeutics公司合作引进的创新药曲拉西利(Trilaciclib)已递交小细胞肺癌适应症的上市申请并获得国家药监局优先审评,其独创的骨髓保护机制,让我们未来有可能不再惧怕化疗。

曲拉西利

  曲拉西利到底是什么药物?它是如何保护患者免于化疗伤害的?在化疗对细胞的“无差别扫射”中,越是分裂旺盛的细胞,受损越大。肿瘤固然能被化疗杀死,增殖活跃的骨髓干细胞等“好细胞”也因此“躺枪”。而骨髓干细胞是人体至关重要的“造血工厂”,每天制造上千亿个血细胞来更新循环补给,包括白细胞、红细胞、血小板3种类型。

  “造血工厂”被化疗误伤,常导致严重的感染、贫血或出血,威胁到患者的生活质量甚至生命。因为忌惮这种后果,医生有时不得不减少化疗剂量,或者延迟给药,但这样一来,抗癌效果又会大打折扣。

  多则有毒,少则无效,这就是化疗的窘境。

  程教授介绍,80%以上的化疗药物能导致骨髓抑制。当化疗患者发生了骨髓抑制,医生一般会注射基因重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF),可以快速提高骨髓功能,增加患者外周血中的白细胞,尤其是嗜中性粒细胞。

  但这个方法稳定性差,患者外周血及骨髓象中充满大量幼稚白细胞,使白细胞计数呈现成倍增长、成倍下降现象,患者需要反复用药。这种补救性的“灾后重建”,虽然暂时弥补了白细胞的数值降低,但无法从根本上避免骨髓抑制的发生。

  另外还有一些治疗手段,比如成分输血、注射升白细胞药物和糖皮质激素,但是都有局限性。比如升白药物作用缓慢,疗效不太理想;糖皮质激素药物本身有不良反应,而且对某些恶性肿瘤可能有促进作用,所以使用范围有限制。

  总之,目前还没有特别好的办法,在化疗引起毒副反应前就对骨髓干细胞进行保护,这是一项有待填补的巨大临床空白。而正在中国开展临床研究的曲拉西利,有望突破性填补这项空白。

  曲拉西利的原理是,可以在化疗前,暂时关掉正常细胞的CDK4/6“开关”,让它们停留在“地下”的G1期而不进入“地上”的S期;而小细胞肺癌等类型的癌细胞对这个开关不敏感,依旧大量进入S期,从而暴露在化疗的“轰炸”下。

  曲拉西利(Trilaciclib)是一款由美国G1 Therapeutics公司研发的短效、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂,其商品名为Cosela。

  曲拉西利于2021年2月12日通过美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)加速评审上市。与既往在全球范围内上市的其他3款CDK4/6抑制剂Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib适应证不同,曲拉西利被批准用于预防ES-SCLC成年患者因铂类联合依托泊苷或拓扑替康方案化疗所致的骨髓抑制。

  曲拉西利(Cosela)的作用机制

  细胞周期是一个高度保守、复杂有序、受到严格调控的过程,分4个阶段。

  细胞周期各个阶段的顺利进行是细胞增殖的基础,周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)与细胞周期蛋白(cyclin)的结合在其中发挥着重要的调控作用。CDK属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,家族成员有CDK1~CDK8。其中,CDK4和CDK6是发挥核心调控作用的关键因子。造血干细胞和淋巴细胞的细胞周期进程同样依赖于CDK4/6的调控,当CDK4/6受到相关药物抑制时,这些细胞就会被阻滞在G1期。如果造血干细胞和淋巴细胞的细胞周期在机体接受细胞毒药物化疗时能被短暂阻滞,可以降低它们因化疗所受的损伤,从而保护患者骨髓及免疫系统。曲拉西利正是基于此作用机制设计的CDK4/6抑制剂。

  曲拉西利(Cosela)的临床试验

  NCT03041311是一项全球化、多中心的Ⅱ期临床试验,该试验纳入了105例既往未接受过系统治疗的ES-SCLC成年患者。所有患者在接受依托泊苷、卡铂和阿替利珠单抗(Etoposide/Carboplatin/Atezolizumab,EPA)方案开始化疗之前,按照1:1比例、随机分配至安慰剂组(n=53)和曲拉西利组(n=52)。

  结果显示,曲拉西利组患者第一周期的中性粒细胞减少持续时间(the duration of severeneutropenia,DSN)明显少于安慰剂组(0天vs 4天);曲拉西利组严重中性粒细胞减少(severe neutropenia,SN)发生率明显低于安慰剂组(1.9%vs 49.1%);降低化疗药物剂量的患者也明显较少(2.1 vs8.5)。

  另外,曲拉西利组患者和安慰剂组患者的中位无进展生存期(median progression-freesurvival,mPFS)分别为5.9个月和5.4个月;中位总生存期(median overall survival,mOS)分别为12.0和12.8个月。

  虽然两组患者mPFS和mOS数据无显著差异,但研究者通过进一步的T细胞受体免疫测序分析发现,曲拉西利组患者外周T细胞的克隆性扩增效应明显强于安慰剂组患者。此外,在经E/P/A方案治疗有客观反应的患者中,曲拉西利组患者的T细胞扩增效应明显强于输注安慰剂患者。

曲拉西利

  由此可见,曲拉西利不仅能对一线化疗的ES-SCLC患者起到骨髓保护的作用,还可能会增强肿瘤患者化疗时的细胞免疫功能。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:曲拉西利/科塞拉(TRILACICLIB)是什么样的药物?能治疗哪些病症?

  更多药品详情请访问 曲拉西利 https://www.kangbixing.com/ 


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(责任编辑:康必行-小娟)
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