赛妥珠单抗是Fab片段的抗TNF-α单克隆抗体，由含214个氨基酸的轻链和含229个氨基酸的重链组成，分子量约91kD。其与PEG(近40kDa，PEG2MAL40K)的结合延长了赛妥珠单抗血浆消除半衰期。赛妥珠单抗不包括Fc片段，因此不能锚定补体或引起抗体依赖细胞介导的细胞毒性。在体外，不能诱导人类外周血衍生的单核细胞或淋巴细胞的程序性细胞死亡，也不能诱导中性粒细胞脱粒作用。有研究显示赛妥珠单抗可抑制单核细胞细胞因子的产生，尤其可抑制LPS诱导的IL-1β的释放。获美国FDA批准，欧洲EMA批准，日本PMDA批准，并由优时负责美国、欧洲及日本地区销售。该药批准的适应症为克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎和强直性脊柱炎。

　　在中国，乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病率之首。据中国抗癌协会公布的统计数字显示，我国乳腺癌发病率为16万人/年，死亡率为12万人/年，发病率增速是美国的两倍。而三阴性乳腺癌作为乳腺癌中“最毒”的亚型之一，约占所有乳腺癌的15％，在所有与乳腺癌相关的死亡人数中占25％。

　　由于三阴性乳腺癌治疗手段有限，且容易产生耐药性，与其它乳腺癌相比侵袭性更高，因此科学家将目光锁定在抗体偶联药物(ADC)上。

　　据悉，此次Trodelvy获批是基于一项全球性、开放标签的III期ASCENT试验研究数据。该试验共招募了482名受试者，经Trodelvy治疗后，TNBC患者的疾病恶化或死亡（无进展生存期（PFS））的风险降低了57％，同时，中位总生存期（OS）也从6.9个月延长至了11.8个月（HR：0.51；95％CI：0.41-0.62；p<0.0001），死亡风险降低了49%。

　　在安全性方面，与单药化疗相比，Trodelvy最常见的≥3级不良反应是中性粒细胞减少症（52％vs.34％），腹泻（11％vs.1％），白细胞减少症（11％vs.6％）和贫血（9）％vs.6％），其中接受Trodelvy治疗的患者中有5％发生不良反应导致治疗终止。

　　对于激素受体阳性、her2阴性、曾接受内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2-4种化疗的转移性乳腺癌患者，与医生选择的化疗相比，赛妥珠单抗使得患者的无进展生存期达到统计学意义上的改善，同时也达到了3期TROPiCS-02试验的主要终点。该开放标签、多中心试验的目标是降低30%的疾病进展或死亡风险，数据被证明与1/2期IMMU-132-01试验(NCT01631552)中报告的亚组患者的数据一致。

　　此外，TROPiCS-02试验的首个中期分析结果发现，与化疗相比，抗体-药物偶联物(ADC)治疗对该试验的关键次要终点，即总生存期有改善的趋势。吉利德科学公司发布的新闻稿称，参与者将被跟踪进行后续的OS分析。

　　在这一群体中，没有关于该药物的新安全信号的报告。

　　吉利德首席医疗官Merdad Parsey博士在新闻稿中表示:“赛妥珠单抗在这一难以治疗的患者群体中表现出了持续的活性。我们正在评估数据，并将与监管当局探索可能的途径，将其应用于这类患者。为了扩大(该药)除二线转移性三阴性乳腺癌(TNBC)之外的适应症，使得更多患者受益，并加速二线转移性膀胱癌的批准，我们正在进行多种肿瘤类型和早期治疗线的研究。”

　　赛妥珠单抗是一种新型ADC，由抗Trop-2抗体通过独特的水解连接物与伊立替康(irinotecan)的活性代谢物SN-38偶联而成。之前，来自IMMU-132-01试验的数据显示，108名接受严重预处理的TNBC患者在21天周期的第1天和第8天接受10 mg/kg的ADC治疗，截至2017年12月1日，该药物产生了33%的客观缓解率(ORR)。

　　根据局部评估，该药的中位缓解持续时间(DOR)为7.7个月(95%CI，4.9-10.8)。此外，中位PFS为5.5个月(95%CI，4.1-6.3)，中位总生存期(OS)为13.0个月(95%CI，11.2-13.7)。

　　TROPiCS-02纳入了转移性或局部晚期不可手术的激素受体阳性、her2阴性的转移性乳腺癌患者，这些患者在至少1次内分泌治疗、紫杉烷(taxane)和CDK4/6抑制剂治疗后经历了疾病进展。患者必须接受至少2种但不超过4种的转移性化疗，而且根据RECIST v1.1标准，他们还需要有可测量的疾病。患者的ECOG表现评分需为0或1分，并具备试验可接受的骨髓、肾脏和肝脏功能。

　　如果患者之前接受过Topo 1抑制剂治疗、有重大心血管疾病史或临床显著的心电图异常，则不纳入分析。其他排除标准包括活动性中枢神经系统转移，除非稳定至少4周;活动性感染需要静脉系统治疗，或活动性慢性炎症性肠病伴肠梗阻，或有额外的并发医学或精神疾病。

　　该试验的研究人员计划招募400名患者，他们将以1:1的比例随机分组，第一组接受ADC，每21天为一个周期，在周期的第1天和第8天按照10 mg/kg的剂量进行治疗;另一组接受医生选择的化疗，其中可能包括卡培他滨(capecitabine)、长春瑞滨(vinorelbine)、吉西他滨(gemcitabine)或艾日布林(eribulin)。治疗一直持续到疾病进展、毒性不可耐受或者研究人员同意终止。

　　根据内脏转移(存在vs不存在)、转移环境下内分泌治疗的持续时间(6个月或更长vs不存在)以及之前接受化疗的次数(2 vs 3 vs 4)对患者进行分层。

　　该试验的主要终点包括PFS和ORR(根据当地研究者审查和RECIST v1标准)，关键次要终点包括OS、临床受益率、DOR和安全性。生物标志物和生活质量作为探索性终点。

　　作为首个治疗转移性三阴乳腺癌的抗体偶联药物，Trodelvy不负众望，火速获批。据预测，到2024年，Trodelvy的全球销售额可达14.4亿美元，未来，期待Trodelvy能给TNBC患者带来更多的惊喜。Trodelvy作为一款靶向Trop-2的新型、首创的抗体偶联药物（ADC），曾被FDA授予加速批准权，优先审评权，突破性疗法资格认定和FDA药物评审快速通道。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：赛妥珠单抗/戈沙妥珠单抗(TRODELVY)功效与作用机制

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