FDA通过了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于以前使用索拉非尼治疗的晚期HCC患者的加速审批审请。纳武利尤单抗是一种人源化单克隆抗体，通过与T细胞上的PD-1受体结合抑制PD-1活性。PD-1/PD-L1通路阻断可抑制T细胞的负性免疫调节，逆转T细胞的抑制并刺激抗肿瘤反应。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(一种CTLA-4抑制剂)可以进一步增强T细胞功能，在其他类型癌症中显示了改善抗肿瘤反应的作用。

　　该批准是基于一项多中心、3臂、开放标签的试验——Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-040研究，该研究纳入148例患者，其中84%服用索拉非尼后出现疾病进展[4]。患者纳入标准还包括Child-Pugh评分（CPS）为A级、东部肿瘤协作组（ECOG）评分0~1。肝移植、混合组织学和活动性乙肝和丙肝合并感染的患者被排除在外。49例患者(组B)接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗(1 mg/kg)联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(3 mg/kg)每3周一次共4个周期，随后每2周接受一次240 mg纳武利尤单抗，直到出现无法耐受的毒性或疾病进展。总有效率为33%，中位缓解时间为22.2个月，中位总生存期(OS)为12.5个月。

　　就毒性而言，整组中3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)是可控的，只有5%的患者停止治疗。10%的患者出现了最常见的免疫相关毒性，包括皮疹、肝炎、结肠炎和肺炎。大多数的问题得到解决且无患者出现复发。

　　欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项名为CheckMate 227的临床研究结果震撼公布，PD-1抑制剂纳武利尤单抗+低剂量CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的双免疫联合治疗在晚期非小细胞肺癌一线成功击败标准化疗，以绝对的优势打开了泛人群一线不依赖化疗的纯免疫治疗局面，意义重大。CheckMate 227研究的意义重大，其最终结果在2019 ESMO学会发表口头报告的同时也同步在国际顶级《新英格兰杂志》上发文。它以分组论证的方式证明了无论患者PD-L1表达阴性或阳性，双免疫联合治疗均能改善患者OS，PFS、ORR及DOR等多指标均优于化疗外，CR率也明显提高（最高可达8.8%）。双免疫联合治疗有望为非靶向类所有晚期非小细胞肺癌广泛人群提供一线“去化疗”的可能，为“去化疗”时代的到来敲响第一声！同时人性化调整伊匹木单抗的用量促使双免疫联合治疗的毒副反应安全可控，让医患朋友不必担心安全性问题，临床实用性大大增强。

　　双免疫联合治疗在肺癌一线首次取得突破，为广泛人群缔造“去化疗”时代

　　CheckMate 227是一项III期随机对照临床研究，整体研究设计非常讲究。

　　考虑到PD-L1水平对免疫疗效的影响，研究者对于PD-L1阳性（≥1%）的无EGFR/ALK基因突变人群进行了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗及纳武利尤单抗单药对比标准化疗的三组用药方案设计，设置为Part 1a组。

　　而对于PD-L1阴性（＜1%）的人群，则设置了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗双免疫联合治疗方案、化疗以及纳武利尤单抗+化疗三种方案，没有单独的免疫用药，设置为Part 1b组。

　　该研究在PD-L1表达≥1%（1a部分）患者中达到了主要研究终点OS。纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的中位OS（总生存期）明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月（P=0.007，HR=0.79），降低了21%的死亡风险，双免疫联合治疗在一线治疗成功突破传统化疗的疗效。纳武利尤单抗+低剂量匹木单抗组的2年总生存率（OS）达到40%，也意味着四成一线用双免疫联合治疗治疗的晚期NSCLC患者活过了两年，相比之下化疗组的2年OS率为33%。

　　另外，在PDL1≥1%的患者中，纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗或纳武利尤单抗单药的长期PFS数据都优于化疗组。双免疫联合治疗vs PD-1单药vs化疗的1年PFS率为33%vs 26%vs 19%，2年PFS率分别为22%vs 14%vs 7%。虽然中位PFS差距不大，但是有超过1/5使用双免疫联合治疗的患者在2年时疾病还未出现进展（即还没耐药），而化疗组绝大部分（93%）患者都已疾病进展，这意味着双免疫联合治疗拥有疗效更持久的优点。

　　在PD-L1≥1%人群中，双免疫联合治疗、PD-1单药及化疗的客观缓解率（ORR）为35.9%、27.5%和30.0%。纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗除了疗效优于化疗，更重要的是，有5.8%的患者使用双免疫联合治疗后肿瘤完全消失了，达到了完全缓解（CR）！双免疫组合为肺癌患者带来了肿瘤治愈的新希望。

　　另外，双免疫联合治疗组的肿瘤缓解持续时间（DOR）是化疗的近4倍，中位DOR为23.2 vs 6.2个月（PD-1单药为15.5个月）。联合治疗存在客观缓解的患者有49%的患者在2年时治疗仍持续有效，而化疗组患者2年时仍持续有效的仅为11%。双免疫联合治疗表现出可观的长期维持疗效能力！在所有PD-L1表达水平的患者，一线双免疫联合治疗能让EGFR/ALK阴性的所有肺癌人群均获益！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊匹木单抗(YERVOY/PEMBROLIZUMAB)的临床疗效怎么样?有哪些不良反应?

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