培米替尼（Pemigatinib）治疗FGF/FGFR基因异常晚期恶性肿瘤患者的FIGHT-101研究结果；达伯坦（培米替尼片，Pemigatinib）在中国获得国家药品监督管理局批准用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者的治疗。

　　FIGHT-101研究（NCT02393248）是一项在美国和丹麦进行的I/II期临床试验，纳入了128例（胆管癌21例，乳腺癌18例，结肠癌10例，非小细胞肺癌10例，头颈部癌9例，食管癌7例，卵巢癌7例，尿路上皮癌和膀胱癌6例，直肠癌5例，胰腺癌4例，其它恶性肿瘤31例）FGF/FGFR基因异常晚期恶性肿瘤患者，中位年龄59岁，女性60.9%，白人89.1%，76.6%的患者之前至少接受了三线治疗。

　　其中70例患者接受了培米替尼1-20mg连服二周/停一周的间歇给药方案，58例患者接受了培米替尼9mg，13.5mg或20mg每天一次的连续给药方案，均为每21天一个疗程。

　　安全性和耐受性

　　本研究中没有发现剂量限制毒性，也未能达到培米替尼的最大耐受剂量。最常见的不良反应为高磷血症（75%，3级以上2.3%），疲劳（39.1%，3级以上10.2%），口干症（38%），口腔炎（34.4%，3级以上8.6%），腹泻（32%，3级以上1.6%），脱发（31.3%），便秘（28.9%，3级以上1.6%），恶心（28.9%，3级以上0.8%），味觉障碍（26.6%），食欲下降（25%，3级以上0.8%），贫血（23.4%，3级以上7%），呕吐（27.1%，3级以上1.6%），干眼症（20.3%，3级以上0.8%），腹痛（18.8%，3级以上3.1%），AST升高（18%，3级以上3.9%），高钙血症（16.4%，3级以上1.6%），ALT升高（15.6%，3级以上3.1%），脱水（15.6%，3级以上0.8%），低磷血症（15.6%，3级以上5.5%）和四肢疼痛（15.6%，3级以上1.6%）等。

　　51.6%（间歇方案32.9%，连续方案74.1%）的患者暂停给药，10.9%（间歇方案5.7%，连续方案17.2%）的患者减量，10.2%（间歇方案8.6%，连续方案12.1%）的患者永久停药。

　　最常见的药物暂停和减量原因是高磷血症和疲劳，最常见的永久停药原因是小肠梗阻（2例）和肺炎（2例）。

　　10例患者死于严重不良反应，包括疾病进展（4例），多脏器功能失常综合症，肺炎，

　　脑血管意外，颅内出血，急性呼吸衰竭和呼吸衰竭各1例，研究者认为均与培米替尼无关。

　　临床药代动力学与药效动力学

　　培米替尼空腹给药，1-2小时后达到血药峰值，符合双指数信号衰减模型。培米替尼6mg+每天一次时，平均半衰期为15小时。培米替尼9mg每天一次时的稳态血药浓度超过FGFR2的IC50值。是否随餐服用对培米替尼的血药浓度没有临床意义上的影响。

　　临床疗效

　　96例患者具有FGF/FGFR基因检测数据，共79例基因异常，ORR 12.7%，PFS 3月，其中FGFR融合/重排20例，ORR 25%，PFS 5.7月，FGFR突变13例，ORR 23.1%，PFS 5月，FGF扩增20例，ORR 5%，FGFR扩增26例，ORR 3.8%。17例FGF/FGFR基因阴性患者的ORR 5.9%，32例FGF/FGFR基因未知患者的ORR 3.1%。

　　12例部分缓解患者的肿瘤类型为胆管癌5例（FGFR2融合3例，FGFR2突变1例，FGF扩增1例），头颈部癌，胰腺癌（FGFR2融合），胆囊癌（FGFR2融合），子宫癌（FGFR1扩增），尿路上皮癌（FGFR3突变），复发性毛细胞星形细胞瘤（FGFR1突变）和非小细胞肺癌各1例。其中10例FGF/FGFR基因异常患者，8例为培米替尼13.5mg每天一次（间歇或连续方案），1例为20mg每天一次（连续方案），1例为9mg每天一次（间歇方案）。

　　共存基因

　　FGFR融合患者的最常见共存基因为CDKN2A/B基因异常（融合37%，突变40%），其它为TP53，PTEN，PIK3CA，KRAS和BAP1等基因异常。

　　FGFR扩增患者的最常见共存基因为TP53(64%),CDKN2A/B(18%),PTEN(14%)。

　　FGF扩增患者的最常见共存基因为TP53(58%)和CDKN2A/B(13%)。

　　2例FGFR2融合患者分别共存KRAS突变和PIK3CA突变，最佳疗效达部分缓解。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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