阿伐普利尼/阿伐普替尼(Ayvakit)治疗转移性胃肠道间质瘤成人患者耐受性良好？【康必行海外医疗】

　　胃肠道间质瘤（GIST）同类首创精准靶向药阿伐普利尼香港地区的新药上市申请已获受理，用于治疗携带PDGFRA D842V突变无法切除或转移性胃肠道间质瘤成人患者。阿伐普利尼由基石药业合作伙伴Blueprint Medicines公司开发，是一款强效、高选择性口服KIT和PDGFRA抑制剂。

　　来自I期NAVIGATOR临床试验的疗效数据，以及来自NAVIGATOR和III期VOYAGER试验的安全性结果。数据显示，阿伐普利尼治疗PDGFRA D842V突变GIST患者表现出深度、持久的临床应答，总缓解率(ORR)为88%(95CI:76-95)、中位缓解持续时间(DOR)尚未达到，并且耐受性良好。

　　46名患者被纳入剂量递增部分。在数据截止时(2018年11月16日)，安全人群82名患者中的38名(46%)(中位随访19-1个月[IQR 9-2-25-5])和PDGFRA D842V人群56名患者中的37名(66%)(中位随访15-9个月[IQR 9-2-24-9])仍在接受治疗。最大耐受剂量为400mg，2期推荐剂量为300mg。

　　在安全性人群中(剂量递增和剂量扩大部分的PDGFRA D842V突变型胃肠道基质瘤患者，所有剂量)，82名患者中47名(57%)发生了治疗相关的3-4级事件，最常见的是贫血(14名[17%]);没有治疗相关的死亡。在PDGFRA D842V突变体人群中，56例患者中49例(88%;95%CI 76-95)有总体反应，其中5例(9%)完全反应，44例(79%)部分反应。在每天30-400mg的剂量下，没有观察到剂量限制性毒性。在600mg时，有2名患者出现剂量限制性毒性(患者1出现2级高血压、皮炎痤疮和记忆障碍，患者2出现2级高胆红素血症)。

　　阿伐普利尼可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶，该药是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。阿伐普利尼已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。

　　该药已于2020年1月获得美国FDA批准用于治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可切除性或转移性GIST成人患者。

　　与已批准的多激酶抑制剂相比，阿伐普利尼对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，该药经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的系统性肥大细胞增多症(SM)患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，阿伐普利尼能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。

　　该产品走向中国患者的又一重要里程碑。由于现有疗法的获益极为有限，PDGFRA D842V突变的GIST患者具有高度未被满足的治疗需求。2020年CSCO会议公布的数据显示，阿伐普利尼治疗携带PDGFRA D842V突变的患者中，所有患者靶病灶均有缩小，并且安全性和耐受性良好，研究中报告的治疗相关不良事件大部分为1级或2级，研究数据令人振奋。

　　2020年CSCO会议上公布的阿伐普利尼的研究数据来自一项开放标签、多中心的I/II期桥接研究，该研究旨在评估阿伐普利尼治疗不可切除或转移性晚期GIST患者的安全性、药代动力学特征和抗肿瘤疗效。截至数据截止日期2020年3月31日，共计50例患者纳入阿伐普利尼的安全性评估，8例携带PDGFRA D842V突变的GIST患者疗效可评估，由研究者依据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST)进行疗效评估。