结果表明，基于ctDNA选择患者可以通过排除临床标准忽略的耐药病例和采用毒性较小、无化疗的帕尼单抗单药疗法来提高抗EGFR再攻击的治疗指数。Vectibix能与正常细胞及肿瘤细胞中的EGFR基因特异连接，竞争性抑制EGFR配体的连接。非临床研究显示Vectibix与EGFR连接能阻止配体诱导的受体自身磷酸化以及激活受体相关的激酶，导致抑制细胞生长，诱发细胞凋亡，减少促炎性细胞因子及血管生长因子的产物。体外及体内动物实验均证明Vectibix能选择性抑制EGFR表达的人类肿瘤细胞的生长和存活。

　　Vectibix帕尼单抗是首个被FDA批准用于这类患者群的抗表皮生长因子受体(EGFR)全人源化单克隆抗体，此外，也是第一个可以显著延长转移性结直肠癌患者无病情发展期的抗-EGFr抗体。适应症：

　　1.用于EGFr表达阳性，而且经过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后病情仍有发展的转移性结直肠癌；2.与FOLFOX联合用于一线治疗RAS野生型（包括KRAS及NRAS）的转移性结直肠；

　　3.单药用于氟尿嘧啶，奥沙利铂，和伊立替康治疗后的RAS野生型（包括KRAS及NRAS）的转移性结直肠；4.限制使用：RAS基因突变的或RAS突变状态未知的转移性结直肠癌不建议使用Panitumumab

　　CHRONOS是一项开放标签、单臂、多中心、II期研究，旨在评估帕尼单抗再激发对RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者群体的疗效，这些患者在治疗开始时循环肿瘤(ct)DNA中的RAS、BRAF和EGFR细胞外结构域(ECD)耐药突变阴性。研究结果首次前瞻性地证明，血液中肿瘤DNA的基因分型可以安全、有效和方便地纳入mCRC患者的管理中。该结果由意大利都灵FPO-IRCCS Candiolo癌症研究所的Alberto Bardelli教授及其同事于2022年8月1日在Nature Medicine上发表。

　　作者在背景中解释说，对西妥昔单抗或帕尼单抗最初有反应然后进展的mCRC患者的治疗仍然是未满足的临床需求。复发的分子基础是患者特异性的，难以定义，因为在临床实践中无法系统地进行进展时的组织活检，并且具有内在风险。KRAS、NRAS和EGFR ECD获得性突变发生在约40%的病例中，通常具有高度异质性，相应的突变蛋白难以靶向。转移性结直肠癌患者二线以外的晚期标准治疗方案效果不佳。在前期抗EGFR阻断失败后，患有RAS和BRAF野生型mCRC且没有可靶向改变（例如ERBB2扩增或NTRK融合）的患者通常会接受额外的标准细胞毒性方案和/或抗血管生成药物，后一种选择目前都不是基于诊断分子检测。

　　在这种情况下，抗EGFR单克隆抗体的再治疗可用作后期治疗。再攻击被定义为用肿瘤已经响应并随后进展的药剂进行再治疗。经验性抗EGFR再激发有8%~20%的反应率和可控的副作用。尽管有很多有希望的回顾性数据，但液体活检从未用于对mCRC患者的抗EGFR再激发进行评估，这促使CHRONOS研究人员前瞻性地使用首次液体活检来定义帕尼单抗在mCRC患者中的无化疗抗EGFR再激发。

　　研究的主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。在CHRONOS中，组织RAS野生型肿瘤患者在先前使用基于抗EGFR的方案治疗后接受了基于ctDNA的介入性筛查。研究小组发现，52名患者中有13名（25%）患有KRAS，有4名患有NRAS（8%），有1名患有BRAF（2%），3名患有EGFR（6%）ECD突变ctDNA。16名患者中有5名同时发生多种突变，而在2名患者中，BRAF和EGFR ECD是唯一导致耐药的突变，证实将这2种添加到RAS组优化了患者选择。变异等位基因频率在0.28%和46.20%之间变化。密码子61 RAS突变是最常见的RAS等位基因之一，16名患者中有8名(50%)患病率。

　　根据“零突变ctDNA分类”，36名患者在分子上符合帕尼单抗再激发的条件。其中，27人根据研究方案接受药物治疗，6人不符合临床纳入标准，3人根据医生选择接受其他治疗。筛查液体活检和首次给药帕尼单抗再激发之间的中位时间间隔为21天（9~44天）。

　　根据RECIST v1.1评估标准达到了研究的主要终点，有8例部分缓解(PR)，ORR为30%（95%CI 12%~47%）。反应的中位持续时间为17周。27例患者中有11例(40%)达到疾病稳定(SD)，11例患者中有9例(82%)的疾病持续时间超过4个月。17例患者获得了疾病控制率（定义为PR+SD>4个月）（63%，95%CI 41%~78%）。右侧原发性肿瘤患者和接受过大量治疗的患者也出现客观反应。16周的PFS进一步证实了反应结果，中位OS为55周。

　　研究小组为每位患者计算了筛查时间间隔(STI)，定义为上次抗EGFR剂量日期与CHRONOS筛查日期之间的时间。STI中位数为11.5个月。不存在将野生型ctDNA患者与ctDNA突变患者区分开来的特定时间阈值。STI的长度与反应概率之间没有相关性，进一步表明“零突变ctDNA”状态是抗EGFR再攻击疗效的主要预测因素。

　　抗EGFR的再挑战具有良好的耐受性和可控的副作用。安全性分析包括所有接受至少一剂帕尼单抗的患者。没有因不良事件导致永久性治疗中断，也没有患者要求退出治疗。未报告5级不良事件；32名患者中有7名（22%）记录了3/4级毒性。最常见的严重不良事件是皮疹（9%）、毛囊炎（6%）、甲沟炎（3%）和皮炎（3%）。由于3级皮疹、毛囊炎和皮疹和皮炎，3名患者中有3名(9%)需要减少剂量和延迟治疗。32名患者中共有12名（37%）根据临床选择使用四环素抗生素进行初级预防，但皮肤事件的数量与未接受此类治疗的患者没有差异。作者评论说，未来的研究应该考虑在ctDNA中筛选更大的耐药变异组，以提高抗EGFR单克隆抗体的治疗指数。例如，还应考虑对MAPK改变或ERBB2/MET扩增的评估，因为这些同样已知会赋予对EGFR阻断的抗性，尽管在mCRC中的患病率较低。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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